商業(yè)化合物和天然產(chǎn)物的化學(xué)信息學(xué)分析.pdf

1、隨著計(jì)算水平（規(guī)模和精度等）的飛速提高，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(computer-aided drug design，CADD)在藥物設(shè)計(jì)中扮演越來(lái)越重要的地位。其從基于配體的藥物設(shè)計(jì)(ligand-based drug design，LBDD)和基于結(jié)構(gòu)/受體的藥物設(shè)計(jì)（structure/receptor-based drug design，SBDD）兩種角度利用虛擬篩選(virtualscreening，VS)大大縮短了藥物研發(fā)時(shí)間，

2、并顯著降低了高通量篩選(high-throughputscreening，HTS)等所需的花費(fèi)。而各種供應(yīng)商提供的大型可購(gòu)買小分子篩選庫(kù)是虛擬篩選不可或缺的來(lái)源，其中含有的小分子即本研究所稱的商業(yè)化合物。為特定的VS流程選擇最佳篩選庫(kù)，對(duì)于提高成功率和避免在后期實(shí)驗(yàn)階段浪費(fèi)資源是非常重要的。因此分析不同篩選庫(kù)中分子的結(jié)構(gòu)特征和多樣性是很有必要的。同時(shí)，這又是基于海洋或陸地來(lái)源的天然產(chǎn)物的藥物發(fā)現(xiàn)的新黃金時(shí)期。各種挖掘天然產(chǎn)物價(jià)值的研究層

3、出不窮，大大推動(dòng)了天然產(chǎn)物在實(shí)際藥物設(shè)計(jì)過程中的使用。而海洋天然產(chǎn)物(marine natural products，MNPs)和陸地天然產(chǎn)物(terrestrial natural products，TNPs)之間的結(jié)構(gòu)差異是一個(gè)十分有趣而關(guān)鍵的問題。所以，本論文對(duì)一些代表性商業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)和許多天然產(chǎn)物庫(kù)進(jìn)行了基于結(jié)構(gòu)的化學(xué)信息學(xué)分析。
　　在本研究中，首先，我們對(duì)11種可購(gòu)買篩選庫(kù)和中藥化合物數(shù)據(jù)庫(kù)（TraditionalChin

4、ese Medicine Compound database，TCMCD）的結(jié)構(gòu)特征和骨架多樣性進(jìn)行了分析比較。其骨架由Murcko骨架和Level1 Scaffold Tree表征，其多樣性特征通過骨架計(jì)數(shù)和累積骨架頻率曲線來(lái)刻畫，并通過Tree Maps和SAR Maps進(jìn)行可視化。分析表明，基于具有相似分子量分布的標(biāo)準(zhǔn)化子集，Chembridge，ChemicalBlock，Mucle，TCMCD和VitasM在結(jié)構(gòu)上比其他數(shù)據(jù)庫(kù)

5、更加多樣化。與所有可購(gòu)買的篩選庫(kù)相比，TCMCD具有最高的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，但更保守的分子骨架。此外，我們發(fā)現(xiàn)一些代表性骨架是針對(duì)不同藥物靶標(biāo)的藥物候選物的重要組成部分，例如激酶和G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPCRs)，因此在篩選庫(kù)中含有這些藥骨架的分子可能是相關(guān)靶標(biāo)潛在的抑制劑。這啟發(fā)我們哪些可購(gòu)買的化合物庫(kù)在相應(yīng)的VS中可能產(chǎn)生更好的結(jié)果
　　其次，我們分析了兩種天然產(chǎn)物（MNPs和TN

6、Ps）的重要物理化學(xué)性質(zhì)，結(jié)構(gòu)特征和類藥性，并從進(jìn)化角度對(duì)其差異進(jìn)行了討論。結(jié)果顯示，MNPs具有更低的溶解度。從獨(dú)特的片段和骨架的角度看，MNPs具有更長(zhǎng)的長(zhǎng)鏈且通常形成大環(huán)，特別是8至10元環(huán)。在MNPs中發(fā)現(xiàn)了更多的氮原子，鹵素（特別是溴原子）和更少的氧原子，這表明MNPs可以通過比TNPs更多樣化的生物合成途徑合成，并且早期地球上的氧濃度影響代謝進(jìn)化。而TNPs比MNPs具有更多的五或六元環(huán)，表明它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上更穩(wěn)定。與陸地化合物

7、相比，海洋化合物中高達(dá)76.83％的Murcko骨架是獨(dú)特的。此外，綜合來(lái)看，盡管兩種天然產(chǎn)物的類藥性評(píng)估很接近，MNPs(78.06％)比TNPs(76.61％)有稍高的類藥性，這可以通過進(jìn)化觀點(diǎn)來(lái)解釋:古老的物種（如海洋中的許多物種）由于生物體和分子之間的共進(jìn)化作用而能夠提供更多的靶標(biāo)化合物(hits)。但考慮到已有許多TNPs被開發(fā)，以及MNPs的巨大潛力，我們相信MNPs可能給從事藥物發(fā)現(xiàn)的研究人員帶來(lái)更多的希望。同樣的，本文中