以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)抑菌化合物的研究.pdf

1、本文主要報(bào)道了四類以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)的抑菌化合物的研究，利用生物電子等排體、類同合成及活性片段整合等分子設(shè)計(jì)原理，設(shè)計(jì)合成了四種骨架的天然產(chǎn)物類似物。這四種骨架的具體選擇與設(shè)計(jì)如下：1.3-氯-4．（2-硝基-3-氯苯基）-吡咯(硝吡咯菌素，Pyrrolnitrin)是一個(gè)天然的抗生素，拌種咯(fenpiclonil)和咯菌氰(fludioxonil)是由先正達(dá)(Ciba-Geigy)公司在硝吡咯菌素的基礎(chǔ)上經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化開發(fā)出來的商品，這

2、兩個(gè)產(chǎn)品具有廣譜，高效，低毒，環(huán)境友好等特點(diǎn)，在這次的研究中我們用噻吩環(huán)作為天然產(chǎn)物中的吡咯環(huán)的生物電子等排體。設(shè)計(jì)合成了24個(gè)新的含噻吩環(huán)的硝吡咯菌素類似物。2.6-(1-羥基-乙基)-吩嗪-1-羧酸(6-(1-hydroxyethyl)-l-phenazine carboxylic acid)和吩嗪-1-羧酸(phenazme-1-carboxylic acid)都是天然產(chǎn)物化學(xué)家從海洋鏈霉菌中分離得到的結(jié)構(gòu)簡單，殺菌活性強(qiáng)和作用范

3、圍廣的抗生素。在前人的基礎(chǔ)上我們利用生物電子等排原理，在吩嗪環(huán)的主要位置引入-NH2，設(shè)計(jì)合成了6個(gè)已知的及40個(gè)新的6-，7-，或8-胺基-吩嗪-1-羧酸酯類化合物。3.2-(2-羥基-5-溴苯甲酰)-3，4，5-三溴吡咯(Pyrrolomycin)是一個(gè)天然的具有抑菌活性的溴代吡咯生物堿；(Z)-N-（3-（2-氨基-5-氧代．咪唑-4-亞基）-丙基)-4，5-二溴吡咯-2-甲酰胺(dispacamide)是天然產(chǎn)物化學(xué)家最近從加勒

4、比海綿中分離出的具有明顯拒食，抗菌作用的天然產(chǎn)物，它的結(jié)構(gòu)也是一個(gè)含溴的吡咯生物堿?；衔?-(N-甲基-3-苯丙酰胺)-苯甲酸(anthranilamide)是從Streptomyces sp. strain B7747中分離出的一個(gè)具有阻止藻類蔓延作用的天然分子。該分子具有一個(gè)四原子單元的藥效團(tuán)(-N(CH3)COCH2CH2-Ar)。而根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的人工產(chǎn)物N-（芐氧基）-苯甲酰胺(N-(benzyloxy)benzamide)及

5、與其含有(-CONHOCH2-Ar)基團(tuán)的類似物都有抗菌，除草，酶抑制劑的活性。在藥物分子的設(shè)計(jì)上藥效團(tuán)(-N(CH3)COCH2CH2-Ar)與基團(tuán)(-CONHOCH2-Ar)常被用作生物電子等排體?？紤]到溴代吡咯生物堿化合物潛在的抗菌活性，以及(-CONHOCH2-Ar)基團(tuán)對(duì)N-（芐氧基）-苯甲酰胺類化合物的貢獻(xiàn)作用，我們對(duì)這四個(gè)分子運(yùn)用生物電子等排及活性片段整合原理設(shè)計(jì)合成了29個(gè)新的含(-CONHOCH2-Ar)基團(tuán)的吡咯生物

6、堿。4-荼嵌苯酮類(Phenalenone-type)化合物是一類由于植物受到化學(xué)，物理，微生物的脅迫作用而產(chǎn)生的抗生素。萘嵌苯酮類化合物可以分為非苯基取代（萘嵌苯酮，pennaphthenone)類化合物以及含苯基取代的化合物(苯基取代萘嵌苯酮，phenylphenalenones)。到目前為止，無苯基取代萘嵌苯酮類型的化合物的合成及結(jié)構(gòu)與作用效果的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）已經(jīng)有文獻(xiàn)系統(tǒng)地報(bào)道。但苯基取代萘嵌苯酮類型的化合物的合成及構(gòu)效關(guān)系并

7、沒有文獻(xiàn)系統(tǒng)地報(bào)道。苯基取代萘嵌苯酮可以分為4-，6-或9-苯基取代的化合物。其中，9-苯基取代萘嵌苯酮類的化合物可以被人工合成而且可以得到較好的收率；4-苯基取代萘嵌苯酮類的化合物雖然可以人工合成，但是產(chǎn)率極低；6-苯基取代萘嵌苯酮類的化合物還沒有文獻(xiàn)報(bào)道合成。天然來源的萘嵌苯酮類化合物的含量是極為稀少的，因而它們的活性研究受到了極大的限制，我們?cè)谇叭斯ぷ鞯幕A(chǔ)上發(fā)展了一種新的合成4-或6-苯基取代萘嵌苯酮類化合物的方法，并且系統(tǒng)地總

8、結(jié)了23個(gè)4-，6-，9-苯基取代的及3個(gè)不含苯基的萘嵌苯酮類化合物的抑菌活性規(guī)律。
　　 體外抑菌測(cè)試結(jié)果表明，大部分的化合物對(duì)番茄早疫菌、花生褐斑菌、黃瓜枯萎菌、小麥赤霉菌、蘋果輪紋菌表現(xiàn)出了中等強(qiáng)度的生物活性，少部分化合物與天然的母體或商品活性相當(dāng)，個(gè)別化合物活性優(yōu)于天然的母體或商品。本論文研究的目的是希望能尋找到有活性的先導(dǎo)化合物，同時(shí)為后人更深入地研究以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)的生物農(nóng)藥做鋪墊。
　　 本論文共設(shè)計(jì)合成了