以天然藥物中活性成分為先導(dǎo)化合物研究開發(fā)新藥打破了以前抗瘧藥

1、第四節(jié) 天然藥物化學(xué)一. 天然藥物化學(xué)的性質(zhì)和主要研究內(nèi)容 天然藥物 植物藥，動(dòng)物藥，礦物藥，民間用藥，通過各種途徑發(fā)現(xiàn)的新藥 植物藥 人參，甘草，黃連，靈芝 動(dòng)物藥 地龍（清熱定驚，平喘，利尿） 龜甲（益腎強(qiáng)骨，補(bǔ)藥） 礦物藥 石膏（清心

2、鎮(zhèn)靜 CaSO4) 珍珠（安神定驚，解毒生?。?民間用藥 核桃皮，豬苦膽 ，青蒿 新發(fā)現(xiàn)的藥 人參莖葉，紫杉，長舂花,,天然藥物化學(xué)是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科。 研究內(nèi)容 天然藥物中化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，理化性質(zhì)，提取分離方法，結(jié)構(gòu)鑒定及生合成途徑。,,（一）天然藥物化學(xué)成分

3、的主要結(jié)構(gòu)類型 按化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分 苯丙素類、醌類、黃酮類、萜類、 甾體類、生物堿類等 按成分的酸堿性分 酸性、堿性、中性、酸堿兩性成分 按溶解性分 非極性（親脂性）,中等級性和 極性（親水性）成分 按活性分 活性成分（有效成分)和

4、無活性成分(無效成分) 按生合成途徑分 一次代謝產(chǎn)物(糖,蛋白等)和二次代謝 產(chǎn)物(生物堿,黃酮等),1.苯丙素類 一個(gè)苯環(huán)與三個(gè)直鏈碳連在一起為單元（C6-C3）構(gòu)成的化合物統(tǒng)稱為苯丙素類。通常將苯丙素類分為苯丙酸類、香豆素類和木脂素類三類成分。,,,,2.醌類 醌類化合物分為苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌四類。,,,,,3.黃酮類 兩個(gè)具有酚羥基的苯環(huán)通過中央三碳原子相互連接的一類化合物（C

5、6-C3-C6）稱為黃酮類化合物。,,,4.萜類 由甲戊二羥酸衍生、且分子式符合（C5HX）n通式的化合物稱為萜類。含5個(gè)碳原子的稱為半萜，含10個(gè)碳原子的稱為單萜，含15個(gè)碳原子的稱為倍單萜，含20個(gè)碳原子的稱為二萜，含25個(gè)碳原子的稱為二倍半萜，含30個(gè)碳原子的稱為三萜等。,,,5.甾體類 甾體類化合物的共性是都含有環(huán)戊烷并多氫菲的母核。許多強(qiáng)心類藥物和具有治療心腦血管系統(tǒng)疾病的藥物屬于甾體類。,,,6.生

6、物堿類 生物堿的共性是都含有氮原子，且多數(shù)具有堿性。,,,,,（二）天然藥物化學(xué)成分的物理化學(xué)性質(zhì),,,（三）天然藥物化學(xué)成分的提取分離方法,,,（四）天然藥物化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)測定,,,（五）天然藥物化學(xué)成分的生物合成途經(jīng),,天然藥物化學(xué)學(xué)科的主要任務(wù) （一）研究開發(fā)創(chuàng)新藥物 制藥產(chǎn)業(yè)是由傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)和現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)相結(jié)合,一、二、三產(chǎn)為一體的產(chǎn)業(yè),也是一個(gè)高技術(shù),高投入,高風(fēng)險(xiǎn),高回報(bào),知識密集,專業(yè)化程度高的

7、產(chǎn)業(yè)群體.同時(shí)也是世界貿(mào)易增長最快的5類產(chǎn)業(yè)之一和世界經(jīng)濟(jì)強(qiáng)國競爭的焦點(diǎn)之一.世界經(jīng)濟(jì)強(qiáng)國美,日,英,德,歐共體的支柱產(chǎn)業(yè)和朝陽產(chǎn)業(yè).,研究開發(fā)新藥不僅具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益，而且具有良好的社會效益。 片劑 膠囊 原料藥物 口服

8、液 注射劑 軟膏,,1949－1981年我國共研制新藥104種天然藥物中活性成分和結(jié)構(gòu)修飾物 61種占58.6％創(chuàng)制新藥64種 天然藥物中活性成分18種另外還有一些結(jié)構(gòu)修飾物如蒿甲醚，β－甲基地高辛，溴化異丙東莨菪堿等。各國政府對從天然藥物中開發(fā)新藥都非常重視,1

9、.創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的途徑（1）直接從天然藥物中發(fā)現(xiàn)新藥,,,,,,,,（2）以天然藥物中活性成分為先導(dǎo)化合物研 究開發(fā)新藥,,,打破了以前抗瘧藥均是含氮化合物的框架，在瘧疾化學(xué)藥治療史上是繼氯喹之后的又一重大突破。在1088例瘧疾病人中，有效率100%，且沒發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。蒿甲醚是我國首創(chuàng)的為數(shù)極少的進(jìn)入國際醫(yī)藥主流市場的新藥,,,長春堿和長春新堿具有神經(jīng)毒性，限制了它們在臨床上的使用。臨床研究結(jié)果表明，長春地辛對成年非

10、淋巴細(xì)胞白血病和兒童急性淋巴細(xì)胞白血病有顯著的療效，且神經(jīng)毒性要比長春堿和長春新堿低。,,,,,,喜樹堿是廣譜抗腫瘤藥物，因有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹瀉等嚴(yán)重的毒副作用，大大的限制了它在臨床上的使用。拓?fù)涮乜嫌糜谕砥陔y治的卵巢癌。伊諾替康對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌有效，這標(biāo)志著自5-氟尿嘧啶發(fā)現(xiàn)以來，第一個(gè)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的新型藥物問世了。,,,,,,,,,聯(lián)苯雙酯對肝臟病理損害具有明顯的保護(hù)作用。對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，發(fā)現(xiàn)了對肝損傷具有

11、保護(hù)作用的新藥-雙環(huán)醇。對慢性乙肝病人服藥6個(gè)月血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率53.5%，停藥3個(gè)月70%以上血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)正常的病人血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶保持穩(wěn)定；對慢性丙肝病人的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率為64.1%，其中70%的病人血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶保持穩(wěn)定。,,,,,,,天然藥物常山用于治療瘧疾有兩千多年的歷史，有效成分之一是常山乙素，因有強(qiáng)烈催吐作用，限制了使用。其結(jié)構(gòu)修飾物?？┻哂锌汞懠沧饔茫渥饔媒诏熜c氯喹相仿

12、，毒副作用明顯低于氯喹，但仍有瘧原蟲早期再現(xiàn)的缺點(diǎn)。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，?？┻袦p少心臟異位節(jié)律作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明?？┻柚篂躅^堿、烏巴因、氯化鋇、或缺血引起的室性心律失常等作用?，F(xiàn)?？┻炎鳛榭剐穆墒СＫ幬镉糜谂R床。,,,,2.創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的一般過程（1）天然藥物中原生生物活性成分的研究 臨床有效藥物 經(jīng)篩選有活性的藥物 民間用藥

13、 (藥效學(xué)確證),,,,,原料藥物,,粗分,,,,,,,A B C D,,活性測試,活性部位,,分離,,,,,,,E F G H I,,活性測試,活性組份,,分離,單體化合物,,結(jié)構(gòu)測試;活性測試,先導(dǎo)化合物,,結(jié)構(gòu)修飾,構(gòu)效關(guān)系研究,創(chuàng)新藥物,中藥五類新藥,民間用

14、仙鶴草根芽治療絳蟲.服用干粉效果顯著,服用水煎液無效,酒提去渣無效,連渣一同服用有效.有效成分對熱不穩(wěn)定?有效成分脂溶性太大?,仙鶴草根芽,,石油醚,,,,殘?jiān)?石油醚,(+),,氯仿,,,,殘?jiān)?氯仿,(-),,乙醇,,,,殘?jiān)?乙醇,(-) (-),鶴草酚,活性成分使用的藥物中藥,,動(dòng)物服用,糞,尿,膽汁 ,血液

15、,內(nèi)容物,,提取分離,代謝產(chǎn)物,,結(jié)構(gòu)測試,活性測試,先導(dǎo)化合物,,結(jié)構(gòu)修飾,構(gòu)效關(guān)系研究,創(chuàng)新藥物,（2）天然藥物中前體活性成分的研究,中藥秦皮具有清熱利濕的作用，治療痢疾效果很好，秦皮苷是秦皮中的主要成分，但秦皮苷并無抗菌活性，似乎說明秦皮中抗菌有效成分并不是秦皮苷。但經(jīng)體內(nèi)代謝研究結(jié)果表明，秦皮苷在體內(nèi)大部分代謝成3，4-二羥基苯丙酸，3，4-二羥基苯丙酸不僅具有很強(qiáng)的抗菌作用，而且其抗菌作用優(yōu)于氯霉素，這說明秦皮苷就是秦皮中抗菌

16、的主要有效成分。,,,具有去蚊蟲,抗菌等作用.主要成份為揮發(fā)油.民間用于治療氣管炎效果良好.經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其中的主要平喘成份為丁香烯,將丁香烯制成口服制劑,用于平喘獲得了顯著效果.但將其制成氣霧劑,則無平喘作用.,作用強(qiáng)且持久,毒性小.,具有止咳平喘,利尿等作用.先后從該植物中分離了百余個(gè)化合物,發(fā)現(xiàn)新化合物數(shù)十個(gè),但平喘活性成分究竟是那個(gè)化合物,尚無定論.,,,（二）推進(jìn)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程，使中藥早日進(jìn) 入國際醫(yī)藥主流市

17、場,扶持和促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的重要性和緊迫性,中醫(yī)藥臨床療效確切、預(yù)防保健作用獨(dú)特、治療方式靈活、費(fèi)用比較低廉，特別是隨著健康觀念變化和醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，中醫(yī)藥越來越顯示出獨(dú)特優(yōu)勢。中醫(yī)藥作為中華民族的瑰寶，蘊(yùn)含著豐富的哲學(xué)思想和人文精神，是我國文化軟實(shí)力的重要體現(xiàn)。,--國務(wù)院關(guān)于扶持和促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的若干意見,在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)高度發(fā)達(dá)的今天，用現(xiàn)代生物學(xué)的手段，用中醫(yī)這種原始和質(zhì)樸的、講究整體、注重變化為特色的治末病和辨證施治理念來研究亞

18、健康以及慢性復(fù)雜性疾病，是東西方兩種認(rèn)知力量的匯聚，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)向更高境界提升和發(fā)展的一種必然性趨勢。這種匯聚使中西醫(yī)的內(nèi)涵不斷豐富和進(jìn)步。 科學(xué)家應(yīng)逐步突破中西醫(yī)學(xué)之間的壁壘，建立融中西醫(yī)學(xué)思想于一體的21世紀(jì)新醫(yī)學(xué)，這種醫(yī)學(xué)兼取兩長，既高于現(xiàn)在的中醫(yī)，也高于現(xiàn)在的西醫(yī)，值得我們?yōu)橹蛫^斗。 陳竺 生命時(shí)報(bào),,1996-2008年中藥工業(yè)產(chǎn)值變化趨勢,1996年 234.

19、5（億元） 2003年 949.01997年 313.3 2004年 962.71998年 374.0 2005年 1183.21999年 385.0 2006年 1444.32000年 493.0

20、 2007年 1728.62001年 600.7 2008年 1965.92002年 732.2 2011年 5000,中藥現(xiàn)代化的機(jī)遇與挑戰(zhàn) 疾病譜和醫(yī)學(xué)模式正在發(fā)生變化. “生物醫(yī)學(xué)”向“生物－心理－社會醫(yī)學(xué)”轉(zhuǎn)變,單純的疾病治

21、療向預(yù)防－保健－治療－康復(fù)模式轉(zhuǎn)變. 中醫(yī)藥正在世界范圍得到逐步接受.目前全世界已有124個(gè)國家建立了各種類型的中醫(yī)藥機(jī)構(gòu).每年來我國接受正規(guī)培訓(xùn)的中醫(yī)藥人員達(dá)9000多人次.法國目前約有2800個(gè)中醫(yī)診所,45個(gè)協(xié)會,參加人數(shù)1.2萬人,每年消耗中藥4.3萬噸.英國也準(zhǔn)許經(jīng)營中醫(yī)業(yè),僅倫墩就有600家中醫(yī)診所.美國于1994年頒布了“飲食補(bǔ)充劑健康與教育法”,近期又專門制定了“植物藥研究指南”開始接受中藥作為治療

22、藥.,受“回歸自然”潮流的影響,國際天然藥物市場不斷擴(kuò)大.在世界藥品市場上,天然物質(zhì)制成的藥品已占30％,國際植物藥市場已達(dá)300多億美元.每年以10％的速度增長.據(jù)估計(jì)美國每年的中藥流通量達(dá)30多億美元. 化學(xué)合成藥開發(fā)周期長（8－10年）,費(fèi)用高（3－5億美元）,副作用大.對疑難病癥和慢性病尚無良好的治療辦法. 現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展為中藥的研究提供了更多的手段. 我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展為中藥提供了廣闊的市場前景.

23、,,文化背景和理論體系的差異(如:同病異治,異病同治,同為血瘀實(shí)證則用“桃仁承氣湯”,虛證則用“當(dāng)歸芍藥湯”.感冒則有風(fēng)熱風(fēng)寒之分) 醫(yī)藥市場國際化和洋中藥對我國中藥產(chǎn)業(yè)的沖擊 中藥知識產(chǎn)權(quán)面臨的威脅 農(nóng)殘,重金屬問題 質(zhì)量均一性問題,,1.研究開發(fā)服用方便、安全有效、質(zhì)量可控的中藥及天然藥物新藥,2.降低毒性,提高療效,科學(xué)化用藥,功能主治: 抗腫瘤毒副作用: 心跳加快成 分: 長舂堿,長

24、舂新堿 等70余 種生物堿劑 量: 長舂花 1Kg/日 長舂新堿 1mg/周,長舂花(Catharanthus roseus),東漢末年華佗使用的“麻沸散”中的主要藥物,R=H 莨菪堿(hyoscyamine) 具狂躁作用R=OH 東莨菪堿(scopolamine) 具麻醉鎮(zhèn)靜作用

25、 東莨菪堿加杜冷丁,洋金花(Datura metal),3.為中藥及天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供科學(xué)依據(jù),中藥的質(zhì)量取決于化學(xué)成分.產(chǎn)地,氣侯,環(huán)境,采收季節(jié)等均可影響化學(xué)成分,黃芩(Scutellaria baicalensis),功能主治: 清熱解毒,抗菌消炎成分: 黃芩苷(baicalein),黃 芩素(baicalin)等黃芩苷代謝后可吸收,黃芩素在體內(nèi)吸收迅速,R=GlcA (黃芩苷

26、)R=H (黃芩素),,4. 擴(kuò)大藥物資源,黃連Cotpis chinensis,黃柏Phellodendron amurense,三顆針Berberis sargentiana,三. 天然藥物化學(xué)的發(fā)展歷史及進(jìn)展 （一）我國是最早進(jìn)行天然藥物化學(xué)研究的國家,1769年瑞典化學(xué)家，藥師K. W. Schelle,酒石,,鈣鹽,,酒石酸(苯甲酸,蘋果酸,乳酸,沒食子酸等),H2SO4,(酒石酸氫鉀),1575年《醫(yī)

27、學(xué)入門》(李挺著),《本草綱目》,五倍子,,沒食子酸,1711年《集驗(yàn)方》（洪遵著） 樟腦的制備方法，由馬可勃羅將這一方法傳到西方,五倍子粗粉，并礬、曲和勻，如作酒曲樣，入瓷器遮不見風(fēng)，候生白取出”?！翱此幧祥L起長霜，則藥已成矣”,（二）結(jié)構(gòu)測定和發(fā)現(xiàn)新化合物的速度越來越快,,各種波譜技術(shù)如 NMR,2DNMR,MS,Hr-MS等和分離技術(shù)如HPLC,反相填料,分子篩等的飛速發(fā)展,使天然藥化的研究速度大大加快,分離 180

28、4-1806年確定結(jié)構(gòu) 1925年全合成 1952年共用了 150年,分離 1952年確定結(jié)構(gòu) 1956年共用了 4年,時(shí)間 發(fā)現(xiàn)的新生物堿1952年以前 950個(gè)1952-1962年 1107個(gè) 相當(dāng)于前100年的總數(shù)1962-1972年 3443個(gè) 相當(dāng)于前10年的3倍1

29、972-1989年 6000個(gè),過去確定結(jié)構(gòu)需做化學(xué)降解,衍生物制備等,消耗大量樣品.現(xiàn)在分子量<1500,2mg樣品數(shù)天就可確定結(jié)構(gòu),并可確定相對構(gòu)型.X-衍射(X-ray crystal analysis),一粒單晶,數(shù)天就可確定結(jié)構(gòu),（三）內(nèi)源性、微量、水溶性、不穩(wěn)定的生物活性成分越來越受到關(guān)注,,蠶蛾醇 (bombykol)10-10 ug/ml 具有明顯的生物活性從50萬頭雌蠶蛾中得到12mg,蛻皮激素

30、(ecdyson)從500Kg蠶蛹中得到25mg,（四）有效成分和無效成分的概念在發(fā)生改變,過去認(rèn)為小分子化合物才是有效成分生物堿(alkaloids) 黃酮(flavonoids) 蒽醌(anthraquinones) 皂苷(saponins)木脂素(lignans) 香豆素(coumarin)萜類(terpenes) 揮發(fā)油

31、(volatile oils)等,大分子化合物是無效成分 多糖(polysacharides 人參多糖,豬苓多糖,黃芪多糖)， 蛋白質(zhì)(proteins天花粉) 鞣質(zhì)(tannins)等.,（五） 需要注意的幾個(gè)問題,(2)天然藥物中真正搞清有效成分的并不多.(3)許多中藥中搞出的活性成分并不代表整個(gè) 中藥的藥效.(4)有些成分在某些中藥中是有效成分,在另 一些中藥中則不是有效成分.,(1)有效成分和活性成分的概念