抗癌活性先導(dǎo)化合物噻唑烷酮的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與生物篩選.pdf

1、組合化學(xué)發(fā)展到今天，其平行合成、分析和純化技術(shù)都得到了較大的提高，伴隨著高通量篩選技術(shù)的不斷發(fā)展，組合化學(xué)在一些先導(dǎo)化合物的開發(fā)和優(yōu)化過程中有著廣泛的應(yīng)用。本課題目的在于優(yōu)化之前開發(fā)新型的抗腫瘤藥物，這種藥物能同時(shí)殺死對藥物敏感的肺癌細(xì)胞H460及多藥耐藥性的肺癌細(xì)胞H460/TaxR，而且對人正常成纖維細(xì)胞(NHFB)不顯毒性。通過對這種藥物的優(yōu)化，提高其水溶性和滲透性，進(jìn)而提高他們的抗癌活性。
　　 肺癌是世界上死亡率最高的

2、癌癥之一，超過80％的肺癌為非小細(xì)胞肺(NSCLC)。但肺癌治療的瓶頸并非人們沒有發(fā)現(xiàn)能殺死癌細(xì)胞的藥物，而是很少發(fā)現(xiàn)在能殺死癌細(xì)胞的同時(shí)對正常細(xì)胞無毒性作用的藥物。另一方面，肺癌治療失敗的原因往往是因?yàn)楦邉┝拷o藥產(chǎn)生的多藥耐藥性(MDR)。因此劑量引發(fā)的毒性和耐藥性的產(chǎn)生是癌癥治療失敗的兩個(gè)主要原因。MDR可由多種機(jī)制產(chǎn)生，其一為與耐藥相關(guān)的一些藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高表達(dá)。在MDR中起主要作用而且研究最為深入的是MDR/P-gp高表達(dá)。因此

3、我們急需研發(fā)新一類非P-gp底物的抗癌藥物，這類藥物在能同時(shí)殺死藥物敏感和多藥耐藥性癌細(xì)胞的同時(shí)對正常細(xì)胞不表現(xiàn)毒性。
　　 前期的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)篩選得到一些噻唑烷酮類化合物，這些化合物能夠殺死對紫杉醇敏感和已產(chǎn)生耐藥性的NSCLC細(xì)胞H460和H460/TaxR，同時(shí)對作為對照的NHFB無明顯毒性。但是較低的溶解度影響了他們的細(xì)胞活性，在DMSO中的溶解度低于0.1μg/ml。本論文以前期設(shè)計(jì)合成的噻唑烷酮庫為基礎(chǔ)，利用所發(fā)現(xiàn)的構(gòu)效