抗非小細(xì)胞肺癌的2-芳亞胺基-4-噻唑烷酮化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)、合成與生物活性篩選.pdf_第1頁(yè)
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1、非小細(xì)胞肺癌是最為致命的癌癥之一,每年造成上百萬(wàn)人死亡。目前,化學(xué)療法是治療非小細(xì)胞肺癌最為有效的手段之一,也是不能通過(guò)手術(shù)治療的患者延續(xù)生命的最后希望。目前,化學(xué)治療失敗的原因可概括為兩方面。第一,化學(xué)治療藥劑的選擇性不佳,它們?cè)跉⑺腊┘?xì)胞的同時(shí)也殺死正常細(xì)胞,由此引起的副作用給患者帶來(lái)極大的痛苦,當(dāng)患者無(wú)法耐受這種痛苦時(shí),化療也宣告失敗。第二,化學(xué)治療試劑僅在治療初期有效,一旦腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥性,大部分化療藥物將失去治療作用。為了解

2、決化療發(fā)展遇到的瓶頸問(wèn)題,開(kāi)發(fā)能夠選擇性殺滅腫瘤細(xì)胞,同時(shí)在有效濃度時(shí)對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有毒性的藥物顯得尤為重要。此外,新藥物如果具備殺死多藥耐藥性癌細(xì)胞的作用將會(huì)是目前癌癥的治療領(lǐng)域的一大突破。產(chǎn)生多藥耐藥性的機(jī)理是由MDR-1基因編碼的ATP依賴的跨膜藥物泵P糖蛋白(P-gp)在細(xì)胞膜過(guò)表達(dá)。由于抑制P糖蛋白會(huì)導(dǎo)致諸多副作用,能治療多藥耐藥性的藥物應(yīng)當(dāng)不是P糖蛋白的底物。 研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)噻唑烷酮衍生物可以選擇性殺滅對(duì)紫杉醇敏感的非小

3、細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞和抗紫杉醇的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H460/TaxR,同時(shí)不損傷人體正常成纖維細(xì)胞NHFB。為了尋找活性更佳的化合物,人們?cè)O(shè)計(jì)、合成了多個(gè)噻唑烷酮類化合物庫(kù),并進(jìn)行了生物活性篩選,對(duì)化合物的構(gòu)效關(guān)系作出了一定的闡釋。 本課題組已經(jīng)用液相組合合成和氟化學(xué)技術(shù)合成了185個(gè)2-芳亞胺基-4-噻唑烷酮,17個(gè)3-取代-2-芳亞胺基-4-噻唑烷酮,45個(gè)2-芳基-4-噻唑烷酮類化合物的化合物庫(kù),并進(jìn)行了生物活性篩選和物理化

4、學(xué)性質(zhì)的計(jì)算和測(cè)定。最終篩選出了11個(gè)化合物進(jìn)行劑量依賴實(shí)驗(yàn),對(duì)于H460細(xì)胞,化合物的半數(shù)抑制濃度(IC50)最低可達(dá)到300 nM,而對(duì)NHFB細(xì)胞化合物濃度達(dá)到100 μM時(shí)仍未達(dá)到半數(shù)抑制。 對(duì)活性化合物的構(gòu)效關(guān)系分析顯示:活性化合物各環(huán)上的取代基團(tuán)主要為2-或4-位置的供電子基團(tuán)。苯亞胺基上的取代基可以為2-或者4-位置的甲基或者氯,但苯基亞甲基上的取代基只能為-NMe2。對(duì)11個(gè)最有活性的化合物進(jìn)行的藥效團(tuán)分析認(rèn)為,

5、活性化合物的共性是有兩個(gè)氫鍵供體和三個(gè)疏水區(qū)域。盡管之前的研究工作在生物活性和構(gòu)效關(guān)系分析上取得了良好的進(jìn)展,但是仍有一定的局限性:化合物庫(kù)的多樣性存在一定的不足,如果增加新的原料種類完全有可能獲得新的活性化合物,更多的化合物數(shù)據(jù)有利于我們對(duì)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行更深入的驗(yàn)證;化合物庫(kù)在水中的溶解度過(guò)低,不利于生物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展。 本論文在課題組已取得的成果基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)了一個(gè)包含27個(gè)2-芳亞胺基-4-噻唑烷酮化合物的庫(kù),并使用‘Acco

6、rd for Excel’軟件計(jì)算了這27個(gè)化合物的親水親油平衡常數(shù)和氫鍵供體受體,所有化合物都符合‘rule of 5’的要求。預(yù)期可以發(fā)現(xiàn)一些活性化合物,并從中得出對(duì)進(jìn)一步分析構(gòu)效關(guān)系有價(jià)值的信息以利于新化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)。 在化合物庫(kù)合成過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)之前探索的路線并不適合新的化合物庫(kù)的合成。經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研和初期實(shí)驗(yàn)結(jié)果,找到了一個(gè)產(chǎn)率可以接受的合成路線。為了能夠找到適合平行合成的反應(yīng)條件,進(jìn)行了進(jìn)一步的探索但效果不佳。因此,手工

7、完成了大部分的反應(yīng)并以柱色譜分離得到了產(chǎn)品。以液相色譜/質(zhì)譜和核磁分析了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度,用H460、H460/TaxR和NHFB細(xì)胞系進(jìn)行了生物活性篩選。初篩過(guò)程中發(fā)現(xiàn)A5和C1兩種化合物在10 μM濃度下對(duì)H460和H460/TaxR細(xì)胞表現(xiàn)出了一定的抑制,在此濃度下大部分化合物對(duì)NHFB沒(méi)有毒性作用。 通過(guò)此實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了2-芳亞胺基-4-噻唑烷酮化合物的構(gòu)效關(guān)系。取代基應(yīng)該在2-或4-位置,但是亞甲基端苯環(huán)4-位置并非一定要

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