抗血吸蟲化合物的合成與活性化合物的作用機制研究.pdf

1、血吸蟲病是全世界流行最廣、危害人民健康最嚴重的寄生蟲病之一。流行于76個國家和地區(qū)。2010年據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前仍有7億人居住在血吸蟲感染地區(qū)，約2.3億人感需要接受抗血吸蟲藥物的治療。在我國，日本血吸蟲病是分布最廣危害最嚴重的血吸蟲病。
　　吡喹酮是世界衛(wèi)生組織推薦的治療血吸蟲病的首選藥物。自上市以來，該藥物的應(yīng)用使許多血吸蟲病患者受益。但是，吡喹酮具有代謝穩(wěn)定性差的缺點；同時，近年來出現(xiàn)了對吡喹酮敏感性降低或具有抗性的血

2、吸蟲株的報道。因此，現(xiàn)在開始有實驗室對其進行了結(jié)構(gòu)改造，試圖能夠發(fā)現(xiàn)更好的抗血蟲病的藥物。本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)10-羥基吡喹酮在體外具有與吡喹酮相當?shù)目寡x成蟲作用，且對童蟲也有良好的殺蟲效果。本論文繼續(xù)對吡喹酮進行構(gòu)效關(guān)系研究。
　　本論文主要包括三個部分：
　　第一部分：吡喹酮芳香環(huán)的設(shè)計與合成。共設(shè)計合成了10個目標化合物，并對其進行了氫譜、碳譜和質(zhì)譜的表征。嘗試了用吡啶環(huán)代替吡喹酮合成研究，但是未得到最終的目標化合

3、物，尚需進行個別步驟合成條件或合成路線優(yōu)化的進一步研究。
　　第二部分：目標化合物的抗血吸蟲藥理活性研究。本文對上述10個目標化合物進行了體外和體內(nèi)抗血吸蟲成蟲、童蟲的藥理活性評價。藥理數(shù)據(jù)顯示，化合物20c（8-溴-吡喹酮）表現(xiàn)出了較好的體外體內(nèi)抗血吸蟲成蟲活性；化合物24（10-乙酰氧基-吡喹酮）具有較好的體外抗日本血吸蟲童蟲的活性。
　　第三部分，本文對DW-3-15（青蒿琥酯與吡喹酮偶聯(lián)）一種具有很好殺滅童蟲、成蟲效