幾種具有抗2型糖尿病活性化合物的合成研究.pdf

1、本文主要研究了幾種具有抗2型糖尿病活性化合物的合成，其中包括吲哚衍生物、螺環(huán)化合物、及葡萄糖衍生物等。
　　 1、分別以5-溴-2-氯苯甲酸、5-溴-2-氯苯甲醇、5-溴-2.氯苯甲醛為起始原料，來合成了化合物(3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-乙基苯甲基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)-四氫-3，4，5-吡喃三醇(1)。研究運用Friedel-Craft?；?、Weinreb酰胺、Suzukicross-couplin

2、g反應、格氏反應等四種不同方法合成和偶聯(lián)苯環(huán)，比較了各個反應的特點，解決了該步反應的鄰對位選擇性不精確問題。提高了反應收率。
　　 采用了TMS、AC和芐基保護糖環(huán)來進行偶聯(lián)反應，確定了運用了芐基保護葡萄糖酸內酯，進行偶聯(lián)反應的合成方法，使反應的收率增加，且簡化了反應步驟。另外，解決了合成目標化合物時，葡萄糖酸內酯的脫芐基保護收率低問題，發(fā)現(xiàn)了主要原因是化合物上的氯原子在加氫反應時同時被脫去而產(chǎn)生了副反應，同時，有效的提高了收率

3、。
　　 最終解決了原有合成路線中存在的，反應步驟長，合成重要中間體時，存在鄰對位選擇性不好，難以純化等問題，同時，解決了偶聯(lián)糖環(huán)時反應收率低的問題。使整個合成反應總收率提高至70％
　　 2、以7-氯-5-甲基-1H-吲哚為起始原料運用了兩種不同的合成方法來合成了化合物(3R，4R，5S，6R)-2-(1-(4-乙基芐基)-7-氯-5-甲基-1H-3-吲哚基)-6-(羥基甲基)-四氫-3，4，5-吡喃三醇(30)。首先

4、采用了先保護吲哚N原子，合成3-鹵素吲哚化合物為中間體合成路線，確認了該3-鹵素吲哚化合物在后處理如干燥、過濾時，較容易變質，影響反應質量。不宜作為工業(yè)放大路線。進一步，采用了先偶聯(lián)苯環(huán)，再引入糖環(huán)的合成方法，使得整個反應路線減少了對吲哚內N原子的保護、脫保護過程。減化了反應步驟，將反應的總收率提高至70％以上。同時，在引入糖環(huán)的反應中，改用了經(jīng)三氯乙腈處理的(3R，4S，5S，6R)-6-(羥甲基)-四氫-2，3，4，5-四吡喃醇為偶

5、聯(lián)糖環(huán)反應原料，明顯提高了糖環(huán)偶聯(lián)的反應選擇性和反應收率。
　　 進一步，運用上述改進合成方法，合成了相關的吲哚衍生物，同樣取得了良好的效果。
　　 3、研究了帶螺環(huán)結構抗2型糖尿病化合物螺[6-(4-乙基芐基)-5-氯-1，3-二氫異苯并呋喃-1，2'-(3’R，4'S，5'S，6'R)-6’-(羥基甲基)-四氫-3'，4'，5'-P比喃三醇](50)的合成。用了不同于文獻報道的以1-溴-4-氯-2，5-二甲基苯為起始

6、原料合成化合物50的合成方法，而是采用3-氨基-4-甲基苯甲酸為起始原料，先將兩個苯環(huán)偶聯(lián)，再引入糖環(huán)的合成路線，最終，改進的合成路線原料易得，且減少了合成步驟，簡化了反應條件。進一步，采用了1-溴-5-溴甲基-4-氯-2-甲氧基甲基苯為起始原料經(jīng)過Suzukicross-coupling反應來合成重要中間體1-(4-乙基苯甲基)-5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯的合成路線，取得了較高收率和簡化了操作。同時，解決了該糖環(huán)化合物需經(jīng)硅

7、膠柱等多步純化，從而使工業(yè)放大成本較高的問題，解決方法具體為將目標化合物經(jīng)合成后，不經(jīng)硅膠柱純化，而對其糖環(huán)上羥基進行AC保護，而其AC保護產(chǎn)物的物理形態(tài)變?yōu)槿菀字亟Y晶的固體，從而直接進行重結晶純化，最終再脫去AC保護，該后處理方法得率高，操作簡便，適于工業(yè)放大生產(chǎn)。
　　 4、以2-氯-5-溴苯甲醚為起始原料合成了化合物(3R，4R，5S，6R)-2-(5-(4-乙基芐基)-2-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-6-(

8、羥基甲基)-四氫-3，4，5-吡喃三醇(75)，在2-氯-5-溴苯甲醚為起始原料，運用Friedel-Crafts?；铣闪酥匾虚g體(5-溴-2-氯-4-甲氧基苯基)(4-乙基苯基)甲酮時，發(fā)現(xiàn)該反應產(chǎn)物存在明顯的鄰位異構體雜質，且該異構體雜質與產(chǎn)物性質接近，需經(jīng)兩次硅膠柱純化等步驟，后處理困難，為工業(yè)放大增加了難度。進一步，我們改進采用2-氯-5-溴苯甲醚為起始原料，運用Friedel-Crafts酰基化反應，來合成了(5-溴-2

9、-氯-4-甲氧基苯基)(4-乙基苯基)甲酮，然后，不經(jīng)純化，將該化合物上甲氧基脫去甲基成羥基，使得該步反應的后處理較容易的將上步反應的鄰位雜質除去，解釋產(chǎn)生該現(xiàn)象的原因可能是鄰位雜質在化合物上甲氧基脫去甲基成羥基后，該羥基與鄰位羰基形成了分子內氫鍵，從而使該鄰位雜質與對位目標化合物的物理性質發(fā)生了很大的變化。最終使得該步驟的后處理純化變的容易。
　　 另外，在偶聯(lián)糖環(huán)時，比較了空間位阻效應對偶聯(lián)糖環(huán)反應的收率影響，通過實驗結果比