伊馬替尼對去氧皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的高血壓大鼠心肌纖維化的干預(yù)作用研究.pdf

1、背景與目的:心肌纖維化(Myocardial fibrosis,MF)是多種心血管系統(tǒng)疾病終末期的共同病理表現(xiàn),抑制或逆轉(zhuǎn)MF已成為臨床防治心衰、心律失常及心源性猝死的研究熱點和難點。業(yè)已證實,體內(nèi)鹽皮質(zhì)激素水平的增高是促發(fā)MF的重要因素,但目前有關(guān)鹽皮質(zhì)激素致MF的分子信號機制尚不清楚。近年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的大鼠MF組織中伴有血小板衍生生長因子(Platelet-derived growth factors;PDGFs)表

2、達異常增多。PDGFs是一種可以促進成纖維細胞、平滑肌細胞等多種細胞增殖分化的蛋白生長因子,PDGFs可致MF的觀點也受到了廣泛關(guān)注,提示成纖維細胞表面PDGFs信號通路可能是MF發(fā)生的重要分子機制之一。伊馬替尼(Imatinib,IMA)是一種特異性酪氨酸激酶受體抑制劑,可有效抑制血小板衍生生長因子受體(Platelet-derivedgrowth factor recepter,PDGFR)活性。PDGFs信號通路的激活主要靠PDG

3、FR進行調(diào)節(jié),因此IMA可通過特異性抑制PDGFR活性,有效阻斷PDGFs信號通路介導(dǎo)的細胞生物學(xué)效應(yīng)。本研究通過觀察PDGFR拮抗劑IMA對去氧皮質(zhì)酮-鹽聯(lián)合誘導(dǎo)的高血壓大鼠心肌纖維化的干預(yù)作用,探究PDGFs信號通路在鹽皮質(zhì)激素致MF過程中的作用及其可能的機制。
　　方法:60只雄性SD大鼠行右腎切除術(shù),術(shù)后給予1％NaCl、0.2%KCl飲水4周并隨機分為3組:對照組(CON組);去氧皮質(zhì)酮組(DOCA組);去氧皮質(zhì)酮+伊馬

4、替尼組(DOCA+IMA組)。尾套法每兩周一次測定大鼠動脈收縮壓(SBP),苦味酸-天狼猩紅染色觀察大鼠心肌間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積比(PVCA),蘇木精染色觀察心肌間質(zhì)炎癥反應(yīng)程度,免疫組化法觀察心肌組織單核巨噬細胞抗原(ED-1)表達,Western blot法檢測心肌組織前膠原蛋白Ⅰ(ProcollagenⅠ),前膠原蛋白Ⅲ(ProcollagenⅢ),血小板衍生生長因子A、C(PDGF-A、PDGF-C)

5、、血小板衍生生長因子受體-α(PDGFRα)、磷酸化血小板衍生生長因子受體-α(p-PDGFRα)及腱糖蛋白(Tenascin-C)、纖維連接蛋白(Fibronectin)表達。
　　結(jié)果:(1)DOCA組和DOCA+IMA組大鼠SBP顯著高于對照組(P<0.01),盡管DOCA組和DOCA+IMA組大鼠SBP無明顯差異(P>0.05),但第28天DOCA組出現(xiàn)明顯纖維化,其CVF和PVCA指標(biāo)顯著高于DOCA+IMA組(P<0.

6、05),DOCA+IMA組與CON組的CVF及PVCA無明顯差異(P>0.05);(2)與CON組相比,DOCA組及DOCA+IMA組心肌間質(zhì)可見明顯炎癥滲出及單核巨噬細胞浸潤;(3)DOCA組及DOCA+IMA組PDGF-A、PDGF-C及PDGFRα表達均明顯高于CON組(P<0.01),但DOCA+IMA組p-PDGFRα表達較DOCA組明顯減少(p<0.01);(4)DOCA組ProcollagenⅠ、ProcollagenⅢ、