甲鈷胺和硫辛酸治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效差異及機(jī)制的初步探討.pdf

1、[背景]糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類健康與生命的疾病。目前糖尿病正在全球范圍內(nèi)流行,根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(Interational Diabetes Federation,IDF)2006年估計,全球約有2.46億糖尿病患者,并且正以每年新發(fā)700萬患者的速度猛增。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。2001年中國流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),61.8％的2型糖尿病患者

2、并發(fā)神經(jīng)病變。DPN已成為威脅糖尿病患者生活質(zhì)量的一個公共衛(wèi)生問題。
　　 國外文獻(xiàn)報道DPN的患病率為2.4％～75.1％,導(dǎo)致DPN患病率差異較大的因為之一在于診斷方法的選擇不同。糖尿病神經(jīng)病變的檢測方法很多,國際上普遍將神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conduction velocity,NCV)檢查作為判斷是否存在周圍神經(jīng)病變的金標(biāo)準(zhǔn),但NCV檢查本身也存在一定的局限性,且價格昂貴,不適宜臨床廣泛篩查使用。各項臨床評分系統(tǒng)雖

3、可以量化和評估糖尿病神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度,但一般都很費(fèi)時、費(fèi)力。故臨床上診斷DPN更多采用簡便、經(jīng)濟(jì)的簡易感覺檢查方法(easysensory testing,EST),但由于EST各自的側(cè)重點不同,導(dǎo)致實際診斷效率差別較大,對臨床應(yīng)用造成一定的困擾。DPN發(fā)病以感覺神經(jīng)受累最早出現(xiàn),主要表現(xiàn)為疼痛、燒灼、麻木、感覺減退等陽性癥狀及痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動覺、腱反射的喪失等陰性癥狀,嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量和壽命。本研究將探討不同E

4、ST診斷DPN的臨床應(yīng)用價值,并使用評分量表、EST檢查對DPN患者的陽性及陰性癥狀進(jìn)行藥物治療前后的療效評價,為臨床用藥提供參考。
　　 糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前認(rèn)為多種致病因素參與和導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病與進(jìn)展。糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)以及英國前瞻性糖尿病研究報告(UKPDS)均已證實:高血糖是糖尿病組織損傷的初始因為。隨著研究的不斷進(jìn)行,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了高血糖致細(xì)胞損傷的四條經(jīng)典通路:多元醇通路、糖

5、基化終末產(chǎn)物(AGE)途徑、蛋白激酶C(PKC)途徑激活和己糖胺通路激活,均可導(dǎo)致周圍神經(jīng)元損害而發(fā)生DPN。2004年Michael Brownlee提出線粒體活性氧簇(ROS)生成過多可能是導(dǎo)致糖尿病各種并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展中心環(huán)節(jié)的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說。體內(nèi)、外研究已證實,高血糖可引起細(xì)胞內(nèi)線粒體ROS生成增加,其抑制了糖酵解的關(guān)鍵酶即3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)的活性,從而使上游代謝物積聚,糖酵解轉(zhuǎn)向糖代謝支路,激活下游4條經(jīng)典通路,

6、引起細(xì)胞功能紊亂、內(nèi)皮損傷,導(dǎo)致包括糖尿病神經(jīng)病變在內(nèi)的各項并發(fā)癥的發(fā)生。
　　 DCCT及UKPDS研究均證實,良好的血糖控制可以減少糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生,并防止其進(jìn)一步發(fā)展。然而臨床上僅控制血糖對大部分患者神經(jīng)病變癥狀的改善并不明顯,故往往需聯(lián)合使用針對上述病因治療DPN的藥物。甲鈷胺是維生素B12的甲基化活性制劑,它可直接使軸索結(jié)構(gòu)蛋白的輸送正?；?使軸突受損區(qū)域再生,并可促進(jìn)髓鞘的形成(磷脂合成),恢復(fù)神經(jīng)腱的傳達(dá)延遲和

7、神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì)的減少。關(guān)于甲鈷胺單藥或聯(lián)合用藥治療DPN的國內(nèi)外文獻(xiàn)很多,國內(nèi)方案設(shè)計多為甲鈷胺靜脈或肌肉注射,國外研究多使用甲鈷胺口服或肌肉注射,療效的評價多集中在觀察患者下肢麻木、燒灼、疼痛等陽性癥狀的改善程度。但臨床上常采用甲鈷胺先靜脈或肌肉注射再改為口服用藥的序貫治療方案,且目前對痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動覺等陰性癥狀進(jìn)行藥物療效評價的文獻(xiàn)較少。α-硫辛酸(alpha lipoic acid,ALA)是已知天然抗氧化劑中效果最強(qiáng)的

8、一種,它可激活生物體內(nèi)多種抗氧化劑的代謝循環(huán),維持機(jī)體主要抗氧化劑水平,共同發(fā)揮生物抗氧化作用。國內(nèi)外文獻(xiàn)顯示ALA注射液單藥或聯(lián)合治療療程一般為2～3周,而ALA短期治療是否可起到抗氧化應(yīng)激作用及對陰性癥狀的改善如何,臨床研究較少。盡管目前較多文獻(xiàn)對甲鈷胺和ALA進(jìn)行了臨床對照研究,但結(jié)果多局限在評價兩種不同治療方式改善DPN的總體療效,而針對有效性差異作進(jìn)一步分析的研究較少,且作為長期治療手段,甲鉆胺序貫治療的療效如何,均有待進(jìn)一步

9、研究。
　　 本研究對2010年6月01日至2010年10月31日南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的住院2型糖尿病患者進(jìn)行下肢EST檢查,并使用甲鈷胺和硫辛酸治療DPN患者,旨在探討以下幾點:1.評價多種EST篩查DPN的臨床應(yīng)用價值。2.觀察甲鈷胺和硫辛酸治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床療效差異,為臨床根據(jù)患者癥狀、體征選擇用藥提供參考。并觀察氧化應(yīng)激指標(biāo)變化,以針對有效性差異的可能機(jī)制進(jìn)行初步探討。具體研究包括以下兩

10、部分:
　　 第一章:糖尿病周圍神經(jīng)病變多種簡易感覺檢查方法的評價
　　 [目的]評價多種簡易感覺檢查方法(EST)篩查糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的臨床應(yīng)用價值。
　　 [對象和方法]
　　 1.185例2010年6月01日至2010年10月31日南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的住院2型糖尿病患者。所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型。排除頸腰椎病變、感染性多發(fā)性神經(jīng)炎、慢性酒精中毒

11、、甲狀腺疾病、藥物、中毒、腫瘤、腦血管后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎、外周血管疾病,以及遺傳等因為引起的周圍神經(jīng)病變者。
　　 2.采用多倫多臨床評分系統(tǒng)(TCSS)作為DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均進(jìn)行TCSS評分量表篩查及4種EST檢查,包括10g尼龍絲壓力覺檢查、40g針頭刺痛覺檢查、溫度覺檢查、振動感覺閾值檢查。
　　 3.聯(lián)合檢查:為提高篩檢靈敏度,采用并聯(lián)試驗。即將10g尼龍絲壓力覺檢查、40g針頭刺痛覺檢查、溫度覺檢查、振動

12、感覺閾值檢查兩兩組合作為聯(lián)合篩查診斷結(jié)果,其中1項陽性就定為陽性。
　　 4.應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件,EST與TCSS評分量表之間分別進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析。用四格表分析單一EST檢查及2種EST聯(lián)合檢查診斷DPN的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、約登指數(shù)以及rappa值(κ值)。對篩檢方法真實性的評價使用約登指數(shù)作為指標(biāo),對篩檢方法可靠性、一致性的評價使用κ值作為指標(biāo)。
　　 [結(jié)果]
　　 1.單一E

13、ST檢查及2種EST聯(lián)合檢查與TCSS評分量表之間均呈正相關(guān)(P=0.000),其中以10g尼龍絲壓力覺聯(lián)合溫度覺檢查與TCSS評分量表的相關(guān)性最好(r=0.560)。
　　 2.以TCSS評分量表為診斷標(biāo)準(zhǔn),10g尼龍絲壓力覺檢查診斷DPN的約登指數(shù)、κ值分別為44.67％、0.465,與TCSS評分量表呈中、高度一致；40g針頭刺痛覺檢查分別為40.66％、0.399,與TCSS評分量表一致性較差；溫度覺檢查分別為26.13

14、％、0.278,與TCSS評分量表一致性較差；振動感覺閾值檢查分別為19.29％、0.208,與TCSS評分量表一致性較差。壓力覺聯(lián)合痛覺檢查分別為47.76％、0.461,與TCSS評分量表呈中、高度一致；壓力覺聯(lián)合溫度覺檢查分別為54.70％、0.555,與TCSS評分量表呈中、高度一致；壓力覺聯(lián)合振動覺檢查分別為46.89％、0.482,與TCSS評分量表呈中、高度一致；痛覺聯(lián)合溫度覺檢查分別為41.16％、0.402,與TCSS

15、評分量表呈中、高度一致；溫度覺聯(lián)合振動覺檢查分別為30.48％、0.323,與TCSS評分量表一致性較差；痛覺聯(lián)合振動覺檢查分別為38.72％、0.379,與TCSS評分量表一致性較差。
　　 [結(jié)論]在本部分研究中,10g尼龍絲壓力覺聯(lián)合溫度覺檢查較單一EST及其他2種EST聯(lián)合檢查診斷DPN的真實性、可靠性更高,提示其可能在DPN患者的臨床篩查中具有一定的應(yīng)用優(yōu)勢及推廣價值。
　　 第二章:甲鈷胺和硫辛酸治療2型糖尿

16、病周圍神經(jīng)病變的療效差異及機(jī)制的初步探討
　　 [目的]觀察甲鈷胺和硫辛酸治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效差異,并初步探討兩種不同治療方式有效性差異的可能機(jī)制,為臨床選擇用藥提供參考。
　　 [對象和方法]
　　 1.40例2010年06月01日至2010年10月31日南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)按1999 WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型:(2)TCSS評分>5分

17、；(3)HbAlc>7.0％:(4)治療糖尿病神經(jīng)病變的藥物停用至少2周；(5)年齡18～65周歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；(2)排除以下疾病:a)頸腰椎病變、感染性多發(fā)性神經(jīng)炎、慢性酒精中毒、甲狀腺疾病、藥物、中毒、腫瘤、腦血管后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎、外周血管疾病,以及遺傳等因為引起的周圍神經(jīng)病變者:b)足潰瘍、感染及水腫:c)ABI<0.9；d)ALT、AST超過正常值上限2.0倍,Cr超過正常上限者；(3)有嚴(yán)重臟器

18、性疾病或合并其它嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者,控制不佳的高血壓患者(使用降壓藥后血壓超過160/100 mmHg)；(4)近半個月內(nèi)有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒以及嚴(yán)重感染者；(5)近2個月內(nèi)發(fā)生過出血或有出血傾向者；(6)過敏體質(zhì)者:(7)不配合或無法配合,不能依從治療方案者；(8)研究者認(rèn)為該患者不適合參加本試驗者。其中40例完成治療后2周隨訪,17例完成治療后6周隨訪(3例失訪),16例完成治療后12周隨訪(4例失訪)。
　　

19、2.隨機(jī)分為兩組,甲鈷胺組(n=20):使用甲鈷胺注射液靜脈推注,1000ug1/日,連續(xù)用藥2周；后改為甲鉆胺片口服,500ug3/日,連續(xù)用藥10周,療程共12周。硫辛酸組(n=20):使用α-硫辛酸注射液靜脈滴注,600mg1/日,連續(xù)用藥2周?；A(chǔ)治療:(1)降糖治療方案:兩組患者均使用胰島素泵(門冬胰島素)控制血糖2周,后甲鈷胺組改為口服降糖藥物繼續(xù)治療,目標(biāo)血糖為空腹<7.0mmol/L,餐后<10.0mmol/L。(2)兩

20、組均使用前列地爾注射液靜脈滴注,10ug1/日,連續(xù)用藥2周。治療前后兩組均記錄TCSS評分、TSS評分及陽性癥狀VAS評分,并進(jìn)行EST檢查(包括足部10g尼龍絲壓力覺、40g針頭刺痛覺、溫度覺、振動感覺閾值檢查),抽血檢測空腹血糖、糖化血清蛋白(GSP)、HbAlc、MDA、SOD。
　　 3.應(yīng)用SPSS13.0軟件完成統(tǒng)計學(xué)分析,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間比較采用t檢驗或X2檢驗。兩獨立樣本率比較使用X2檢驗。治

21、療前后比較使用配對樣本t檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗,重復(fù)測量數(shù)據(jù)使用單個重復(fù)測量因素的方差分析或Friedman檢驗及Cochran's Q檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 [結(jié)果]
　　 1.甲鈷胺組和硫辛酸組治療前性別、年齡、病程、FBG、HbAlc、尿微量白蛋白/尿肌酐、低密度脂蛋白、甘油三酯、收縮壓、舒張壓、TCSS評分、TSS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
　　 2.甲鈷胺組

22、和硫辛酸組治療后2周TCSS、TSS評分均較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；兩組間比較治療后2周TCSS、TSS評分差值及變化率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前及治療后2周兩組間GSP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.763、-0.525,P=0.450、0.602)。
　　 3.甲鈷胺組和硫辛酸組治療前疼痛、燒灼、麻木、感覺減退VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2周陽性癥狀VAS評分均較

23、治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；治療后2周,甲鈷胺組麻木、感覺減退VAS評分變化率絕對值高于硫辛酸組,但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.151、-0.448,P=0.880、0.657)。硫辛酸組燒灼VAS評分變化率絕對值顯著高于甲鈷胺組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.048,P=0.008)；硫辛酸組疼痛VAS評分變化率絕對值高于甲鈷胺組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.087,P=-0.055)。
　

24、　 4.甲鈷胺組治療后2周壓力覺檢查、痛覺檢查異常點數(shù)及振動感覺閾值均較治療前顯著改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；溫度覺及腱反射較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。硫辛酸組治療后2周壓力覺檢查、痛覺檢查異常點數(shù)及溫度覺、腱反射較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；振動感覺閾值較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.822,P=0.011)。兩組間比較振動感覺閾值的變化率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.027,P=0.9

25、79)。
　　 5.甲鈷胺組治療后2周MDA及SOD較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.215、0.424,P=0.832、0.676)。硫辛酸組治療后2周MDA較治療前顯著下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.651,P=0.016)；SOD較治療前顯著升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.778,P=0.012)。
　　 6.甲鈷胺組序貫治療后2周、6周、12周TCSS、TSS評分均較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0

26、.05或P<0.01)。
　　 7.甲鈷胺組序貫治療后2周、6周、12周疼痛、麻木、感覺減退VAS評分均較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；燒灼VAS評分治療后2周較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.041),治療后6周、12周較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.289、0.497)。
　　 8.甲鈷胺組序貫治療后2周、6周、12周對疼痛、麻木癥狀總有效率均逐漸上升,感覺減退癥狀總有效

27、率治療后12周最高(86.67％),燒灼感總有效率治療后2周最高(77.78％)。
　　 9.甲鈷胺組壓力覺檢查異常點數(shù)治療后2周、治療后12周較治療前顯著減少,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013、0.048)；痛覺檢查異常點數(shù)治療后2周、6周、12周較治療前顯著減少,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；振動感覺閾值治療后6周、12周較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011、0.001)；溫度覺、腱反射治療后