1-氨基-2-氟環(huán)丙烷的合成研究.pdf

1、西他沙星(Sitafloxacin)是一種新型的廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，擁有優(yōu)異的廣譜抗菌活性，且毒副作用較小。西他沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含了一個cis-2-氟環(huán)丙烷特征基團，這正是其擁有良好藥理學(xué)特性和較低的副作用的主要原因。此特征基團的引入需合成(1R，2S)-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷，為其探索一種經(jīng)濟的，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法是此文的主要研究內(nèi)容。
　　本文通過查閱相關(guān)文獻簡要介紹了喹諾酮類藥物的發(fā)展以及(1R，2S)-1-氨

2、基-2-氟環(huán)丙烷的合成路線，通過總結(jié)各路線的優(yōu)缺點，設(shè)計并探索了兩種合成方法:方法一，制備1-氯-1-氟乙烯，并與重氮乙酸乙酯經(jīng)過渡金屬催化劑催化環(huán)丙烷化;方法二，以烯丙醇為原料制備烯丙基芐基醚，并與二溴氟甲烷在相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)條件下環(huán)丙烷化。實驗發(fā)現(xiàn)方法一環(huán)丙烷化時反應(yīng)較少，主要發(fā)生了重氮乙酸乙酯自身的偶聯(lián)反應(yīng);方法二取得了良好的效果為可行性路線。以烯丙醇為原料，引入芐基保護基制得烯丙基芐基醚，再經(jīng)環(huán)丙烷化反應(yīng)得到2-溴-2-氟-1-芐

3、氧甲基環(huán)丙烷，然后經(jīng)催化氫解制得2-溴-2-氟-1-羥甲基環(huán)丙烷，最后經(jīng)高錳酸鉀氧化制得2-溴-2-氟環(huán)丙烷甲酸，總收率42.2％。實驗中對各步驟合成方法及合成工藝進行選擇和優(yōu)化，結(jié)果為:選擇以芐基作為羥基保護基，確定反應(yīng)投料比為n（烯丙醇）∶n（氯化芐）=2.5∶1、反應(yīng)溫度65℃，收率98.5％;環(huán)丙烷化反應(yīng)選擇以二氯甲烷作為有機相，以芐基三乙基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑在4～6℃反應(yīng)，確定反應(yīng)投料比為n（烯丙基芐基醚）∶n（二溴氟甲烷）