一鍋法合成頭孢呋辛鈉的工藝研究.pdf

1、頭孢呋辛鈉療效好、副作用低、療效確切及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，為廣大醫(yī)生患者所歡迎，在國內(nèi)外得到廣泛的應(yīng)用，因此對(duì)頭孢呋辛鈉合成工藝的研究具有重要意義。頭孢呋辛鈉國內(nèi)國外報(bào)道有多條合成路線，主要的工藝路線是以7-ACA為原料，先制成關(guān)鍵中間體3-脫乙酰-7-氨基-頭孢烷酸（D-7ACA），然后經(jīng)過兩條途徑得到產(chǎn)品。第一條途徑是將D-7ACA的C3-位羥甲基改造成氨甲酰氧甲基，再在C7-位引入側(cè)鏈化合物(SMIF)得到頭孢呋辛酸固體粗品

2、，與成鹽劑反應(yīng)制得頭孢呋辛鈉。第二條途徑是將C7-位引入側(cè)鏈化合物(SMIF)得到脫乙酰頭孢呋辛酸固體粗品，再將C3-位羥基改造成氨甲酰氧甲基得到頭孢呋辛酸固體，成鹽后制得頭孢呋辛鈉。
　　本論文關(guān)于一鍋法合成頭孢呋辛鈉的工藝研究的方法是基于上述所說的第二種合成途徑，同時(shí)在國內(nèi)現(xiàn)有的工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，主要的工藝革新路線為直接以脫乙酰頭孢呋辛酸經(jīng)3位氨甲?；?、脫色得到頭孢呋辛酸溶液，頭孢呋辛酸溶液直接成鹽，再結(jié)晶、離心、干燥得

3、到頭孢呋辛鈉成品。本文就頭孢呋辛的合成路線和工藝條件進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，旨在簡化工藝操作路線、提高收率、降低成本等，使頭孢呋辛的生產(chǎn)更有利于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
　　本論文主要包括以下幾方面的內(nèi)容:
　　(1)縮合反應(yīng)步驟工藝參數(shù)優(yōu)化與選擇。本文考察了反應(yīng)溫度對(duì)縮合反應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)溫度過低時(shí)，縮合產(chǎn)物的純度偏低，而當(dāng)反應(yīng)溫度升至-12℃，副產(chǎn)物脫乙酰頭孢呋辛酸形成的內(nèi)酯明顯增多，達(dá)到了9.6％。本文也考察了縮合反應(yīng)時(shí)間對(duì)脫

4、乙酰頭孢呋辛酸殘留及縮合反應(yīng)產(chǎn)物頭孢呋辛酸純度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨者反應(yīng)時(shí)間的延長，縮合產(chǎn)物純度呈現(xiàn)先上升后下降得趨勢，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為40分鐘時(shí)，縮合產(chǎn)物純度最高。所以通過單因素實(shí)驗(yàn)分析，合適的反應(yīng)溫度應(yīng)在-18～-22℃，縮合反應(yīng)時(shí)間定為40分鐘為宜。
　　(2)水解步驟工藝參數(shù)優(yōu)化與選擇。實(shí)驗(yàn)表明，水解溫度在26℃時(shí)，收率最高。而水解溫度對(duì)產(chǎn)品的純度影響不大。水解溫度過低，水解不完全，縮合產(chǎn)物在產(chǎn)品中略有殘留。綜合考慮，水解溫度

5、在22～26℃較合適。
　　(3)重排反應(yīng)步驟工藝參數(shù)的優(yōu)化與選擇。為了考察重排堿對(duì)產(chǎn)品色極的影響，本文選用了氨水、碳酸鈉和碳酸氫鈉三種弱堿進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉作為重排的堿，產(chǎn)品色級(jí)最優(yōu)，最穩(wěn)定。主要原因?yàn)樘妓徕c，氨水堿性較強(qiáng)，造成產(chǎn)品聚合，影響產(chǎn)品色級(jí)。所以選用碳酸氫鈉作為重排堿。
　　(4)結(jié)晶步驟的攪拌轉(zhuǎn)速優(yōu)化與選擇。在成品色級(jí)合格的基礎(chǔ)上，對(duì)各個(gè)色級(jí)進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用乙醇作為引晶溶劑，頭孢呋辛鈉的色級(jí)

6、穩(wěn)定，質(zhì)量穩(wěn)定。適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣瓤梢越o晶體提供更多的碰撞機(jī)會(huì)，并使溶液濃度保持均一，能夠給晶體生長提供穩(wěn)定的外部環(huán)境。因此合適的攪拌轉(zhuǎn)速是晶體良好的必要條件之一。實(shí)驗(yàn)中，采用250r/min的產(chǎn)品粒度分布比較集中、均勻，色級(jí)穩(wěn)定性好，此攪拌速率為實(shí)驗(yàn)條件下攪拌的最佳速率。
　　(5)溶劑殘留的分析。采用一鍋法合成頭孢呋辛鈉時(shí)，在產(chǎn)品中檢測到的殘留溶劑有丙酮、乙醇，而影響溶劑殘留的主要因素為產(chǎn)品的晶型和干燥效果，因此產(chǎn)品應(yīng)干燥徹底，產(chǎn)