mPEG-PLA修飾的抗腫瘤藥物的合成及性能研究.pdf

1、近年來，生物可降解的材料作為緩控釋藥物載體引起了科學(xué)工作者的廣泛興趣。聚乳酸(PLA)是最受歡迎的高分子材料，因?yàn)樗哂辛己玫纳锵嗳菪?、安全無毒且可生物降解，能廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥方面。但是PLA具有親水性差、降解速度慢等缺點(diǎn)，極大限制了它在靜脈注射藥物載體上的應(yīng)用，因此人們將親水性材料聚乙二醇(PEG)和PLA共聚來改善其性能。特別值得一提的是核-殼結(jié)構(gòu)的PEG-PLA納米粒子作為藥物載體更是引起了大家的廣泛關(guān)注，因?yàn)镻EG殼能減弱載

2、藥的PLA核與血漿蛋白、巨噬細(xì)胞間的相互作用，延長藥物的血液循環(huán)時間，而且PLA的生物可降解性在藥物緩控釋上具有明顯的優(yōu)勢。
　　 甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)是一種兩親性嵌段共聚物，其合成容易，載藥量高，在藥物釋放上有著很好的應(yīng)用前景?；谏鲜鲅芯勘尘?，本文主要研究了mPEG-PLA的合成及其在抗腫瘤藥物輸送體系中的應(yīng)用，具體開展了以下三方面的工作：
　　 (1)用辛酸亞錫作催化劑，將甲氧基聚乙二醇(mP

3、EG2000、mPEG5000)分別和D，L-丙交酯進(jìn)行開環(huán)聚合，合成了一系列聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)嵌段共聚物。通過改變mPEG和LA投料比，合成了具有不同分子量和鏈段比的嵌段共聚物。產(chǎn)物用1H-NMR、IR、GPC、CMC等進(jìn)行了表征。
　　 (2)用W/O/W多重乳化法合成了載5-氟尿嘧啶的mPEG-PLA納米微球，用O/W乳化法合成了載紫杉醇的mPEG-PLA納米微球，并對微球制備工藝進(jìn)行了全面考察，通過正交

4、試驗(yàn)確定了制備載藥微球的最佳工藝條件。TEM照片顯示最佳工藝條件下制備的載藥納米微球具有典型的“核-殼”結(jié)構(gòu)，平均粒徑小于150nm。此外，將最佳工藝條件下制備的載藥納米微球在37℃ pH7．4的PBS緩沖液中進(jìn)行了體外釋藥研究，結(jié)果表明溶出實(shí)驗(yàn)進(jìn)行14天后，5-FU的累積釋藥量為51．33％，紫杉醇的累積釋藥量為21．66％。
　　 (3)由于將親水性聚合物和小分子藥物偶聯(lián)制備聚合物-藥物偶聯(lián)物可以提高藥物親水性和靶向性，本文

5、將羧基封端的mPEG-PLA和紫杉醇通過酯鍵連接合成了兩類聚合物-藥物偶聯(lián)物(mPEG-PLA-PTX)。用1H-NMR、IR表征了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，用GPC測定了產(chǎn)物的分子量和分子量分布，用芘熒光法測定了臨界膠束濃度。并對mPEG-PLA-PTX進(jìn)行了初步的體外釋藥研究，結(jié)果表明mPEG-PLA-PTX(Ⅰ)具有預(yù)想的控釋效果，但是mPEG-PLA-PTX(Ⅱ)卻很難降解釋放出游離的紫杉醇。用MTT法評價了偶聯(lián)物對鼻咽癌LMP1細(xì)胞的體外抗