新型肌松拮抗藥的合成研究.pdf

1、一系列6位取代的γ-環(huán)糊精作為新型氨基甾類肌松藥拮抗劑，廣泛的應用于藥物誘導肌肉神經麻醉的反轉，這類藥物安全、快速、有效的拮抗羅庫溴銨等甾體類非去極化肌松藥的肌松作用。該文旨在總結以往文獻專利的基礎上，改進了這兩種γ-環(huán)糊精衍生物的合成工藝，再對改進后的路線進行工藝條件優(yōu)化。改進后第一種衍生物以γ-環(huán)糊精為起始原料，經過溴代反應以及親核取代反應得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，產率70.4％;改進后的第二種衍生

2、物同樣以γ-環(huán)糊精為起始原料，經過溴代反應、硫代反應以及親核取代反應得到6-全脫氧-6全[（2（2-羧基苯甲?；┌被┮一鵠硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，產率39.8％。與原有的合成工藝相比，優(yōu)化后的合成路線操作簡便，降低了生產成本，提高了收率。產物結構經IR譜圖、核磁H譜、MS譜圖及MALDI-TOF-MS譜圖進行了表征。
　　本研究對于第一個衍生物6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，第一步首先制備Vilsmeie

3、r試劑，在與γ-環(huán)糊精進行反應，得到6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精。該步反應分別采用了兩種方法，第一種用溴、三苯基膦和DMF制備Vilsmeier試劑，該方法操作復雜，后處理繁瑣，產率較低;第二種是用N-溴代丁二酰亞胺、三苯基膦和DMF來制備，該方法操作簡便，后處理簡單，產率較高。并對第二種方法做了一系列的單因素研究，研究了反應物摩爾配比、反應時間和反應溫度對實驗的影響，確定了最佳反應條件;第二步為典型的親核取代反應，首先是氫化鈉和

4、3-巰基丙酸反應，同時形成一個強的親核試劑，在與6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精反應得到目標產物。經過改進后的合成工藝，反應條件相對溫和，收率較高，環(huán)境污染小。并該步反應做了一系列的單因素研究，考察了反應溫度、反應時間以及氫化鈉的用量對產率的影響，確定了該反應的最佳反應條件，提高了產率。對于第二個衍生物6-全脫氧-6全[（2（2-羧基苯甲?；┌被┮一鵠硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，第一步與之前第一步一樣;第二步為6-全脫氧-6全溴代-γ-

5、環(huán)糊精親核取代反應制備6-全脫氧-6-全硫代-γ-環(huán)糊精。該步反應通過一系列的單因素研究，確定了最佳反應條件，同時進一步做了硫脲用量的單因素實驗，得到了最佳投料比。第三步是合成原料，以鄰苯二甲酰亞胺和1，2-二溴乙烷為原料合成N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺。第四步為6-全脫氧-6-全硫代-γ-環(huán)糊精和N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺的親核取代反應。該步反應方法做了一系列的單因素研究，研究了反應溶劑、縛酸劑和反應溫度對實驗的影響，確定了