新型肌松拮抗藥的合成研究.pdf

1、一系列6位取代的γ-環(huán)糊精作為新型氨基甾類肌松藥拮抗劑，廣泛的應(yīng)用于藥物誘導(dǎo)肌肉神經(jīng)麻醉的反轉(zhuǎn)，這類藥物安全、快速、有效的拮抗羅庫(kù)溴銨等甾體類非去極化肌松藥的肌松作用。該文旨在總結(jié)以往文獻(xiàn)專利的基礎(chǔ)上，改進(jìn)了這兩種γ-環(huán)糊精衍生物的合成工藝，再對(duì)改進(jìn)后的路線進(jìn)行工藝條件優(yōu)化。改進(jìn)后第一種衍生物以γ-環(huán)糊精為起始原料，經(jīng)過(guò)溴代反應(yīng)以及親核取代反應(yīng)得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，產(chǎn)率70.4％;改進(jìn)后的第二種衍生

2、物同樣以γ-環(huán)糊精為起始原料，經(jīng)過(guò)溴代反應(yīng)、硫代反應(yīng)以及親核取代反應(yīng)得到6-全脫氧-6全[（2（2-羧基苯甲?；┌被┮一鵠硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，產(chǎn)率39.8％。與原有的合成工藝相比，優(yōu)化后的合成路線操作簡(jiǎn)便，降低了生產(chǎn)成本，提高了收率。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR譜圖、核磁H譜、MS譜圖及MALDI-TOF-MS譜圖進(jìn)行了表征。
　　本研究對(duì)于第一個(gè)衍生物6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，第一步首先制備Vilsmeie

3、r試劑，在與γ-環(huán)糊精進(jìn)行反應(yīng)，得到6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精。該步反應(yīng)分別采用了兩種方法，第一種用溴、三苯基膦和DMF制備Vilsmeier試劑，該方法操作復(fù)雜，后處理繁瑣，產(chǎn)率較低;第二種是用N-溴代丁二酰亞胺、三苯基膦和DMF來(lái)制備，該方法操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高。并對(duì)第二種方法做了一系列的單因素研究，研究了反應(yīng)物摩爾配比、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響，確定了最佳反應(yīng)條件;第二步為典型的親核取代反應(yīng)，首先是氫化鈉和

4、3-巰基丙酸反應(yīng)，同時(shí)形成一個(gè)強(qiáng)的親核試劑，在與6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)改進(jìn)后的合成工藝，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，收率較高，環(huán)境污染小。并該步反應(yīng)做了一系列的單因素研究，考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間以及氫化鈉的用量對(duì)產(chǎn)率的影響，確定了該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件，提高了產(chǎn)率。對(duì)于第二個(gè)衍生物6-全脫氧-6全[（2（2-羧基苯甲?；┌被┮一鵠硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，第一步與之前第一步一樣;第二步為6-全脫氧-6全溴代-γ-

5、環(huán)糊精親核取代反應(yīng)制備6-全脫氧-6-全硫代-γ-環(huán)糊精。該步反應(yīng)通過(guò)一系列的單因素研究，確定了最佳反應(yīng)條件，同時(shí)進(jìn)一步做了硫脲用量的單因素實(shí)驗(yàn)，得到了最佳投料比。第三步是合成原料，以鄰苯二甲酰亞胺和1，2-二溴乙烷為原料合成N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺。第四步為6-全脫氧-6-全硫代-γ-環(huán)糊精和N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺的親核取代反應(yīng)。該步反應(yīng)方法做了一系列的單因素研究，研究了反應(yīng)溶劑、縛酸劑和反應(yīng)溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響，確定了