腎上腺素受體激動拮抗藥

1、腎上腺素受體分類,分為α,β兩型 α1：分布于皮膚、粘膜血管，激動時收縮。α 受體 α2 ：突觸前膜，激動時抑制NA釋放。 β1：分布于心臟、脂肪等，激動時心臟興 奮，脂肪分解β受體 β2 ：分布于支氣管、血管平滑肌，激動時 支氣管平滑肌松弛、骨骼肌及冠狀動脈擴張,,,內(nèi)容

2、：,第一節(jié) 構效關系及分類第二節(jié) α受體激動藥第三節(jié) α、β受體激動藥第四節(jié) β受體激動藥,第一節(jié) 構效關系及分類,一、構效關系基本結構,β苯乙胺,,兒茶酚胺：,非兒茶酚胺：,腎上腺素、去甲腎上腺素,間羥胺、麻黃堿,3，4有羥基,3，4無羥基,外周作用強，中樞作用弱，作用t短,二、分類,（1）α激動藥 去甲腎上腺素、間羥胺和新福林等（2）α、β激動藥 腎上腺素、麻黃堿和多巴胺 （3）β激動藥

3、,異丙基腎上腺素和多巴酚丁胺,第二節(jié) α受體激動藥,去甲腎上腺素（noradrenaline,NA）間羥胺(metaraminol,aramine)去氧腎上腺素和甲氧明,去甲腎上腺素,體內(nèi)過程1.吸收：口服易被破壞。NA皮下或肌注產(chǎn)生劇烈血收縮，應靜滴。2.分布：分布去甲腎上腺素神經(jīng)支配的器官，本類藥物不易通過屏障。3.代謝和排泄：肝滅活，代謝物經(jīng)腎排泄。,藥理作用:（+）αβ1,1.血管:全身動脈、靜脈收縮，皮膚、粘膜血管

4、最明顯，腎血管其次，僅冠狀血管舒張。 2.心臟：心肌收縮力增強，心率加快，傳導加速，心排出量增加。3.血壓：小量時收縮壓升高，舒張壓不變 大量時血管強烈收縮→動脈血壓↑→脈壓↓4.其他 對機體代謝影響較弱，大量時血糖↑,（二）臨床應用,1.休克：目前去甲腎上腺素類血管收縮藥在休克治療中已不占主要地位，僅用于早期。2.藥物中毒低血壓 氯丙嗪中毒3.上消化道出血 口服 在食道或胃內(nèi)因局部作用收縮粘膜

5、血管，產(chǎn)生止血效果。,（三）不良反應,1．局部組織缺血壞死2．急性腎衰：腎血管收縮，少尿、無尿、腎實質(zhì)損害，保持尿量>25ml/小時,間羥胺(metaraminol,aramine),與NA比較，特點：1.收縮血管較NA弱而持久。 機制： 直接激動 間接 促進神經(jīng)末梢釋放NA2.對腎血管收縮較弱3.可作為NA的代用品,,去氧腎上腺素和甲氧明,去氧腎上腺素特點： 1.（+）α1-R

6、收縮全身血管作用較NA弱，但收縮腎血管較NA強。 2.（+）瞳孔擴大肌α1-R 瞳孔擴大，且對眼壓影響不大，調(diào)節(jié)麻痹甲氧明心率減慢 陣發(fā)性室上性心動過速,第三節(jié) αβ受體激動藥,一.腎上腺素(adrenaline AD)二.多巴胺（dopamine DA）三.麻黃堿（ephedrine）,一、腎上腺素(adrenaline AD),（一）體內(nèi)過程口服吸收少：在堿性腸液、肝內(nèi)被破壞。肌注吸收快：維持30分鐘靜

7、注即生效,（二）藥理作用 :（+）α1α2β1β2,1.心臟（+）傳導↑收縮↑ 有利： 每搏、分心輸出量 不利： 心肌耗氧量↑,易致心律失常 2.血管（+）α1-R 皮膚、粘膜血管收縮 （+）β2-R 冠脈、骨骼肌血管舒張,3.血壓： β1- R →收縮壓↑ α1作用與β2作用抵消→舒張壓變化不

8、大。 血管以收縮為主→收縮壓、舒張壓均↑ （+）腎臟β1-R→腎素分泌↑ →舒張壓 ↑,,,治療量,大劑量,（二）藥理作用 :（+）α1α2β1β2,4.平滑肌：（+）支氣管β2-R 支氣管擴張 支氣管 （+）肥大細胞β2-R 組胺釋放 ↓

9、 （+）粘膜下血管α1-R 水腫↓5.代謝：機體代謝增加 耗氧量增加20~30% 　血糖 ↑（肝糖原分解，抑制胰島素釋放） 　 游離脂肪酸↑（激活甘油三酯酶）,,,（二）藥理作用 :（+）α1α2β1β2,（三）臨床應用,心臟驟停:心室內(nèi)注射過敏性休克:+糖皮質(zhì)激素制劑 首選支氣管哮喘:僅用于急性發(fā)作，皮下或肌內(nèi)注射能于數(shù)分鐘內(nèi)奏效與局麻藥配伍和局部止血 比例1:250000,（四）不良反應,劑

10、量過大：血壓升高，煩躁、頭痛、甚至腦出血；心悸、心律失常、甚至心室纖顫；禁用于高血壓，器質(zhì)性心臟病。糖尿病和甲狀腺功能亢進癥等。,二.多巴胺（dopamine DA）,（一）藥理作用 α1β1 D1受體1.心臟 （+）β1-R →心縮力↑→心輸出量↑2.對血管和血壓 皮膚和黏膜的血管收縮 ，腎、腸系膜血管舒張3.腎臟——改善腎功能 擴張腎血管 排鈉利尿,,（二）臨床應用1.抗休克 對伴心縮力減弱及

11、尿量減少者療效較好2.急性腎功能不全 常與利尿藥合用（三）不良反應 一般較輕，偶見惡心、嘔吐。劑量過大可出現(xiàn)心律失常等，甚至腎功能下降。,三. 麻黃堿（ephedrine）,與AD相似（+）α1α2β1β2與AD相比的特點：1.性質(zhì)穩(wěn)定，可口服，易透過血腦屏障。2.作用弱而持久，一次給藥可維持3~6小時。3.作用機制 直接 (+) αβ受體 間接 促進釋放NA4.興奮中樞

12、→引起精神興奮、不安和失眠等5.反復使用可產(chǎn)生快速耐受性 停藥數(shù)小時后，可以恢復,6. 臨床應用1）支氣管哮喘用于預防發(fā)作和輕癥的治療，對于重癥急性發(fā)作效果較差。2）鼻粘膜充血引起鼻塞 常用0.5%~1%溶液滴鼻可消除粘膜腫脹。3）防治某些低血壓狀態(tài) 如:用于防治硬膜外和蛛網(wǎng)膜下麻醉所引起的低血壓。4）緩解蕁麻疹和血管性神經(jīng)水腫的皮膚粘膜癥狀。,第四節(jié) β受體激動藥,一.β1β2受體激動藥—— 異丙腎上腺素二.選擇性

13、β受體激動藥,一.β1β2受體激動藥—— 異丙腎上腺素 （isoprenaline　ISP）,（一）藥理作用（+）β1β2 心臟：（+）β1→收縮力↑→傳導加快明顯血管和血壓： 冠狀血管舒張、骨骼肌血管舒張，收縮壓↑舒張壓↓。支氣管：（+）β2 →支氣管擴張 無（+）α1→無消除粘膜水腫其他：組織耗氧 ↑ 血糖↑ 揮發(fā)性脂肪酸↑,支氣管哮喘：舌

14、下或噴霧給藥，療效快而強。房室傳導阻滯：采用舌下含藥，或靜脈滴注給藥。心臟驟停：常與去甲腎上腺素或間羥胺合用作心室內(nèi)注射,（二）臨床應用,心悸、頭暈（缺氧）注意：劑量不宜過大； 禁用于冠心病、心肌炎、甲亢。（可致心肌耗氧量增加，易引起心律失常，甚至產(chǎn)生危險的心動過速及心室顫動）,（三）不良反應和注意事項,二.選擇性β受體激動藥,β1激動藥——多巴酚丁胺（dobutamine）（+）β1 >（+）β2

15、與異丙腎上腺素比較:心縮力 ↑ 外周阻力變化不大臨床應用：心衰（低排量）β2激動藥——沙丁胺醇 （+）β2 >β1 舒張支氣管臨床應用：平喘,第十五章 腎上腺素受體阻斷藥,能阻斷腎上腺素受體而拮抗NA能遞質(zhì)或腎上腺素受體激動藥的作用。對整體動物而言，它們作用強度取決于機體的交感張力。 分類：α受體阻斷藥：酚妥拉明 β受體阻斷藥：普萘洛爾,,第一節(jié) α受體阻斷藥,定義: 能選擇性地與α受體結合，其本身不

16、激動或少激動腎上腺素受體，卻能妨礙NA與α受體結合。從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用。本類藥物能將腎上腺素的升壓作用翻轉為降壓作用，這個現(xiàn)象稱“腎上腺素作用的翻轉”（adrenaline reversal）,α受體阻斷藥 α1α2受體阻斷藥：酚妥拉明 α1受體阻斷藥：哌唑嗪 α2受體阻斷藥：育亨賓α1α2受體阻斷藥

17、短效：酚妥拉明、妥拉蘇林 長效：酚芐明,,,酚妥拉明和妥拉蘇林,(一）體內(nèi)過程 口服生物利用度低，僅為注射給藥的20%。肌肉注射作用時間30~45分鐘，常用靜脈給藥。,藥理作用：,競爭性地阻斷α1α2受體1.血管靜脈注射能使血管舒張，血壓下降，肺動脈壓和外周血管阻力降低。其機制主要是對血管的直接舒張作用，大劑量也出現(xiàn)阻斷α受體的作用。2.心臟對心臟有興奮作用，

18、使心收縮力加強，心率加快，輸出量增加。這種興奮作用部分由血管舒張，血壓下降，反射地引起；3．有擬膽堿作用，使胃腸平滑肌興奮。使胃酸分泌增加，皮膚潮紅等,臨床應用,1.用于外周血管痙攣性疾病2.去甲腎上腺素外漏時，可作浸潤注射，以免局部壞死。3.腎上腺嗜鉻細胞瘤的診斷和此病驟發(fā)高血壓危象。4.休克 心搏出量↑血管舒張　解除微循環(huán)障礙5.擴張血管 治療急性心肌梗塞及充血性心臟病所致的心力衰竭，,不良反應,常見的反應有低血壓，胃腸

19、道平滑肌興奮所致的腹痛、腹瀉、嘔吐和誘發(fā)潰瘍病。靜脈給藥有時可引起嚴重的心率加速，心律失常和心絞痛，因此須緩慢注射或滴注。注意：心率過快，冠心病、心肌缺氧者慎用潰瘍患者慎用,長效類——酚芐明,與α受體形成牢固的共價鍵，不易解離，在離體實驗中，加入高濃度的NA，也難與之競爭，可降低α受體對NA的反應性，為非競爭性拮抗。,與酚妥拉明比較的特點,作用相似，但起效緩慢且作用強大而持久。因其進入體內(nèi)后其分子中的氯乙胺必須變成乙撐亞胺，才能與

20、α受體結合。臨床應用（1）血管痙攣性疾?。唬?）休克；（3）嗜鉻細胞瘤。不良反應及注意事項與酚妥拉明相似,第二節(jié) β受體阻斷藥,定義:能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素激動藥競爭β受體，從而拮抗β1型擬腎上腺素的作用。非選擇性β受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾選擇性β受體阻斷藥：美托洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾、醋丁洛爾 有內(nèi)在活性β受體阻斷藥：吲哚洛爾、醋丁洛爾 無內(nèi)在活性β受體阻斷藥：普萘洛爾、

21、納多洛爾、美托洛爾,,,體內(nèi)過程,生物利用度差異較大。普萘洛爾、美托洛爾口服易吸收但生物利用度低。脂溶性高的藥物主要在肝臟代謝；脂溶性低的藥物主要以原形從腎臟排泄。臨床應用普萘洛爾必須注意劑量個體化，從小劑量開始，直至最適當?shù)膭┝俊?藥理作用,β-R阻斷作用(1)心臟：心率、收縮力、心輸出量、耗氧量、血壓都下降。(2)血管：骨骼肌血管收縮，心輸出量下降反射性激活交感神經(jīng)→ 血管收縮 →外周阻力升高→肝、腎、骨骼肌血流量下降。(

22、3)支氣管平滑?。褐夤苁湛s?？烧T發(fā)或加重哮喘。(4)代謝：抑制脂肪、糖原分解。(5)甲亢輔助用藥：對抗甲亢對兒茶酚胺敏感性增高。(6)腎素：抑制腎素釋放。,臨床應用,心律失常心絞痛和心肌梗死高血壓充血性心力衰竭其他 甲亢 偏頭痛、肌肉震顫、門脈高壓 青光眼（噻嗎洛爾局部用藥降低眼內(nèi)壓),,不良反應及禁忌癥,心血管反應 對心臟的抑制 加重血