腎上腺素能受體作用藥

1、腎上腺素能受體作用藥,2012年3月31日,神經(jīng)系統(tǒng)組成,膽堿能藥物腎上腺素能藥物,鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥,局部麻醉藥,傳出神經(jīng)分類圖示,中樞神經(jīng)系統(tǒng),外周神經(jīng)系統(tǒng),組織,神經(jīng)節(jié),神經(jīng)節(jié),平滑肌,心肌,腺體,骨骼肌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NA,,,,,,,,,,,,,,,,,Ach,,,,,,,,,,,,,,,,膽堿能神經(jīng) 去甲腎上腺素能神經(jīng) ■乙酰膽堿(Ach) ▲去甲

2、腎上腺素(NA),,,實(shí)線( )：節(jié)前纖維 虛線( )：節(jié)后纖維,,,,植物神經(jīng),交感神經(jīng),副交感神經(jīng),運(yùn)動神經(jīng),(自主神經(jīng)）,,,傳出神經(jīng),,傳出神經(jīng)系統(tǒng),傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié),交感神經(jīng),副交感神經(jīng),（植物神經(jīng)）,中樞神經(jīng)系統(tǒng),腎上腺素能受體分類,a受體： a1、 a2β受體： β1 、β2 、β3,腎上腺素能藥物,分類腎上腺素受體激動劑（擬腎上腺素藥）腎上腺素受體拮抗劑（抗腎上腺素藥）

3、,擬腎上腺素藥,a、β受體激動劑：腎上腺素、鹽酸麻黃堿a 受體激動劑（ a 1、 a2 、非選擇性a 受體激動劑） 非選擇性a 受體激動劑：去甲腎上腺素、間羥胺β受體激動劑（ β 1、 β 2 、非選擇性β 受體激動劑）β 2受體激動劑：硫酸特布他林非選擇性β 受體激動劑：異丙腎上腺素,腎上腺素受體激動藥的作用,a1受體激動劑：升高血壓和抗休克a2受體激動劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動劑：降血壓

4、b1受體激動劑：強(qiáng)心和抗休克b2受體激動劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥,兒茶酚胺類的生物合成途徑,P109,L-酪氨酸,L-多巴,多巴胺（進(jìn)入囊泡內(nèi)）,去甲腎上腺素,腎上腺素,,,,去甲腎上腺素的體內(nèi)過程示意圖,酪氨酸 多巴 多巴胺,,,酪氨酸催化酶,多巴脫羧酶,,

5、,囊泡,進(jìn)入,多巴胺,多巴胺羥化酶,NA,,胞漿內(nèi),,囊泡內(nèi),,去甲腎上腺素的代謝途徑,,,,,MAO,COMT,COMT,MAO,,,突觸間隙,胞漿,外周,腦內(nèi),P109,,去胺氧化產(chǎn)物,氧位甲基化產(chǎn)物產(chǎn)物,,,在堿性介質(zhì)中，易于氧化成去甲腎上腺素紅，進(jìn)而聚合成棕色，注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，密閉保存。,,,,,兒茶酚胺類的化學(xué)性質(zhì),*,（一）兒茶酚類易于氧化成去甲腎上腺素紅，進(jìn)而聚合成棕色，注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，密閉保存易被單氨氧化

6、酶（MAO）和兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，口服無效兒茶酚胺極性大，中樞作用小β-位羥基通過氫鍵與受體結(jié)合，R（-）活性好，易于消旋側(cè)鏈氨基上取代基越大，β受體選擇性越好β-位無羥基時(shí)，極性弱，擬交感作用也弱，易于進(jìn)入中樞產(chǎn)生興奮作用，部分為毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）,AD(α，β),DA(α，β),ISP(β),NA(α),構(gòu)效關(guān)系,腎上腺素受體激動藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為?-苯乙胺，?-苯乙胺由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基

7、。,,CH,CH,,,N,,,α,β,5,4,6,3,2,1,,3,,,HO,HO,β-苯乙胺,兒茶酚,,4,,,,H,H,H,H,兒茶分胺類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,,兒茶酚結(jié)構(gòu),中間碳鏈部分,氨基部分,● 兒茶酚胺類(catecholamines) 　 腎上腺素(AD)，去甲上腺素(NA)，異丙腎上腺素，多巴胺(DA),根據(jù)結(jié)構(gòu)分類,● 非兒茶酚胺類 ： 沙丁胺醇， 甲氧明，間羥胺，去氧腎上腺素，麻黃堿,非兒茶酚胺藥物作用弱，維持

8、時(shí)間長，不易被MAO 、 COMT滅活,,兒茶酚胺藥物作用強(qiáng)，維持時(shí)間短，易被MAO、COMT滅活,H,H,H,H,COMT ：兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶,,MAO ：單胺氧化酶,,●氨基上的氫被不同基團(tuán)取代后藥物對?、?受體選擇性產(chǎn)生改變。,,,CH,CH,,,N,,,α,β,,3,,HO,HO,,4,,OH,CH3,CH(CH3)2,H,異丙腎上腺素,NA,,,,NA為α1 α2受體激動藥；如H原子被-CH3取代后，為腎上腺素，對α?

9、受體有活性。H原子被CH(CH3)2取代后，為異丙腎上腺素，對?1、 ?2受體有活性，對?受體無活性。,H,H,AD,去甲腎上腺素,腎上腺素,兒茶分胺類藥物的合成：手性拆分,α、β受體激動劑,腎上腺素Epinephrine,麻黃堿 Ephedrine,?、?受體激動藥（腎上腺素）,,NA,AD,苯乙醇胺乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶,腎上腺素,β-苯乙醇胺的結(jié)構(gòu)骨架碳鏈增長或縮短均使作用降低,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及理化性質(zhì)（AD）,還原性：酚羥基

10、 醌式結(jié)構(gòu)酸堿性：酚羥基（酸性），堿性（仲胺）消旋化：水溶液加熱或者室溫放置后，可發(fā)生消旋化 消旋化速度與PH有關(guān)（PH4以下速度較快，因此水溶液應(yīng)注意控制PH），消旋后活性降低,*,,光學(xué)活性,鄰苯二酚,,,1-羥基,鹽酸麻黃堿（ephedrine）,(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽,性質(zhì)：     （1）游離堿堿性較強(qiáng)   &

11、#160;（2）分子中不含兒茶酚結(jié)構(gòu)，性質(zhì)較穩(wěn)定     （3）冰毒原料，《麻黃素管理辦法》 （4）四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體,1,2,(1R,2S) (1S,2R) (1S,2S) (1R,2R)用途：混合作用型藥物，對α和β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。,,,Ephedrine的立體異構(gòu)體,（-）Ephedrine的絕

12、對構(gòu)型為1R2S，是四個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。 b-碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)的偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S2S），沒有直接激動腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。,空間位阻不易被MAO代謝，穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長,化合物極性降低，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用,無酚羥基，不受COMT影響，作用強(qiáng)度較AD低,α-碳烷基使活性降低，中樞毒性增大,,,,,,構(gòu)效關(guān)系

13、(麻黃堿),若更換更大取代基，則活性更弱，毒性更大,單胺氧化酶(monoamine oxidase )為催化單胺氧化脫氨反應(yīng)的酶,,理化性質(zhì)（麻黃堿）,無酸性（因無酚羥基），具有堿性無還原性（因無酚羥基）,麻黃堿的制備,目前我國主要從麻黃中分離提取。還可用發(fā)酵法制取。,α-受體激動劑（NA, 間羥胺）,去甲腎上腺素，NA,間羥胺,α-受體激動劑,非選擇性α受體激動劑，主要激動α1 和α2受體，對β1受體作用微弱，對β2受體幾乎無影響。

14、,重酒石酸去甲腎上腺素,?,?,理化性質(zhì)（去甲腎上腺素）,兒茶酚胺類的共性 因具有鄰二酚羥基，遇光和空氣易破壞變質(zhì)，失去作用,臨床應(yīng)用（NA）,主要用于抗休克（使用時(shí)間不宜過長）口服可用于上呼吸道及胃出血，可達(dá)到止血效果注射時(shí)僅采用靜脈滴注給藥，不宜皮下或肌內(nèi)注射（因強(qiáng)烈收縮血管而易發(fā)生局部組織壞死）,重酒石酸間羥胺,?,?,臨床應(yīng)用（間羥胺）,適用于各種休克及手術(shù)時(shí)低血壓被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，促進(jìn)腎上腺素能神

15、經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素而發(fā)揮間接作用。無局部刺激作用 供皮下注射、肌注及靜脈注射,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（間羥胺）,結(jié)構(gòu)中無兒茶酚結(jié)構(gòu)。 不被COMT破壞，,,α位有甲基(空間位阻作用) 不易被MAO破壞，,,,無兒茶酚結(jié)構(gòu),α位有甲基,,β受體激動劑,非選擇性β受體激動劑β2受體激動劑（沙丁胺醇，特布他林）β1受體激動劑（心血管系統(tǒng)藥物）,非選擇性β受體激動劑,鹽酸異丙腎上腺素,*,?,HCl,4-[1

16、-羥基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1,2-苯二酚鹽酸鹽,藥理作用（異丙腎上腺素）,作用于心臟β1受體心收縮力增強(qiáng)，心傳導(dǎo)加速，心排血量和心肌耗氧量增加作用于血管平滑肌β2受體冠脈和骨骼肌血管舒張，血管總外周阻力降低,,,結(jié)構(gòu)特征（異丙腎上腺素）,結(jié)構(gòu)中有兒茶酚結(jié)構(gòu)，易被COMT酶代謝化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，具有兒茶酚胺累的共性，遇光和空氣被氧化變色,臨床應(yīng)用（異丙腎上腺素）,主要治療心源性或感染性休克治療完全性房室傳

17、導(dǎo)阻滯心臟驟停支氣管哮喘,β2受體激動劑,β2受體激動劑,β2受體激動劑,硫酸沙丁胺醇（salbutamol）,用途：β2－受體激動劑，平喘,1,2,,,1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽,,,1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝,不易被酯酶和COMT破壞，口服有效,,,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,N上均有體積較大的烴基取代 可增強(qiáng)對β受體作用的選擇性,,R：,β2受體激動劑,,b-

18、受體激動劑,b1-和 b2-受體激動劑：副反應(yīng)大b1-受體激動劑：主要引起心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥（第八章）。b2-受體激動劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。,β2受體激動劑（硫酸特布他林）,（±）-5-[2-[(1,1-二甲基乙基）氨基]-1-羥乙基]-1,3-苯二酚硫酸鹽,2,合成：硫酸特布它林,腎上腺素受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系,與β受體以疏水鍵、離子鍵或氫鍵結(jié)合,,與受體以氫鍵結(jié)合,

19、,與a受體以陰離子部位以離子鍵結(jié)合,,,,I,II,III,b-碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn),b-碳以R-構(gòu)型為活性體,腎上腺素受體激動劑與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式,,腎上腺素受體阻斷藥,α受體拮抗劑 競爭性α受體拮抗劑：妥拉唑林，酚妥拉明 非競爭性α受體拮抗劑：酚芐明β受體拮抗劑,α受體拮抗劑,酚妥拉明 Phentolamine,妥拉唑啉 Tolazoline,酚芐明 Phenoxybenzamine,*為什么酚芐明為長效α受體拮抗劑,酚芐明可對

20、a受體的親和性基團(tuán)（HXR）進(jìn)行烷基化反應(yīng)以共價(jià)鍵穩(wěn)定結(jié)合，不能被腎上腺素逆轉(zhuǎn)而作用時(shí)間持久,克倫特羅（案例）,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)？,,,,相關(guān)克倫特羅提問,克倫特羅為什么能使動物多長瘦肉？克倫特羅為什么能較大量地蓄積在動物肉中？為什么” 瘦肉精”的肉會引起食用者中毒？中毒的癥狀是什么？當(dāng)運(yùn)動員采用克倫特羅以增加肌肉的力量？這會對他的身體有什么危害？,構(gòu)效關(guān)系(沙丁胺醇),換為羥乙基活性增強(qiáng)，換成羥丙基使活性大大降低,苯環(huán)4-位羥基為活性必