支狀高分子輔助的功能雜化納米顆粒的合成及其影像診斷應(yīng)用.pdf

1、隨著納米技術(shù)和分子影像學(xué)的飛速發(fā)展，基于分子影像學(xué)的納米造影劑和各種成像技術(shù)也得到了人們的重視。目前，應(yīng)用納米技術(shù)并結(jié)合分子影像技術(shù)對疾病的早期診斷顯得越來越重要。然而各種臨床醫(yī)學(xué)造影劑依然存在許多缺點(diǎn)，如分子量小、血液半衰期短、相對低的成像效果、穩(wěn)定性和生物相容性差、非特異性等；且每一種診斷方式都存在優(yōu)缺點(diǎn)，如計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)（computed tomography，CT成像）雖然具有高的空間分辨率、采集圖像時(shí)間短、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，

2、但對軟組織分辨率差且存在放射性輻射等缺點(diǎn)；而磁共振（magnetic resonance，MR）成像具有高分辨率、沒有放射性輻射且同時(shí)可獲得解剖及生理信息等優(yōu)點(diǎn)，但是MR成像技術(shù)的費(fèi)用昂貴，掃描時(shí)間長。因此，需要構(gòu)建一種多模態(tài)體系，將造影元素（如Fe、Au、Gd等）構(gòu)建在一個(gè)體系中用于多重模式成像（如 MR和CT成像），這樣就可以將各種成像技術(shù)優(yōu)點(diǎn)整合在一起，彌補(bǔ)彼此的缺點(diǎn)。
　　本論文利用支狀高分子（樹狀大分子或聚乙烯亞胺（po

3、lyethyleneimine，PEI））的獨(dú)特性質(zhì)（表面有大量官能團(tuán)、內(nèi)部有很多空腔等），組裝或穩(wěn)定各種無機(jī)納米顆粒，制備了系列新型可控的有機(jī)無機(jī)雜化納米顆粒，通過各種手段表征合成的納米材料，并優(yōu)化多模態(tài)體系中各種造影劑比例使其具有更好的成像性能（如MR弛豫率、X-射線衰減特性等），通過研究此類新型雙模態(tài)造影劑在體外及動(dòng)物體內(nèi)成像效果，為多功能造影劑提供了新的思路和方法，進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)學(xué)成像的發(fā)展。主要內(nèi)容如下：
　　1)第二章利

4、用樹狀大分子獨(dú)特性質(zhì)（內(nèi)部包裹金納米顆粒（Au DENPs）以及表面有大量氨基）和靜電層層自組裝方法，制備了不均一的核/殼結(jié)構(gòu)Fe3O4@Au納米復(fù)合材料（Au/Fe3O4摩爾比為0.152），并應(yīng)用于體內(nèi)動(dòng)物雙模態(tài)MR/CT成像研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有良好的肝臟MR成像，并可用作CT造影劑用于皮下組織CT成像。
　　2)由于CT成像靈敏度沒 MR成像高，需要進(jìn)一步優(yōu)化Fe3O4@Au納米復(fù)合材料中Au/Fe3O4摩爾比以便達(dá)到更好的M

5、R/CT成像效果。因此第三章進(jìn)一步利用樹狀大分子另一獨(dú)特性質(zhì)（表面大量氨基可修飾靶向分子葉酸（folic acid，F(xiàn)A）以及吸附金酸根離子）、金酸根離子原位還原法以及控制反應(yīng)次數(shù)來合成一系列Au/Fe3O4摩爾比可控的非靶向Fe3O4/Aun和具有靶向功能的MR/CT雙模態(tài)Fe3O4/Aun.Ac-FA納米復(fù)合材料。優(yōu)化結(jié)果表明，與非靶向材料相比（Fe3O4/Au5.Ac，Au/Fe3O4摩爾比為1.59，112.25 mM-1s-1

6、），靶向材料Fe3O4/Au5.Ac-FA具有最好的X-射線衰減系數(shù)和較高的弛豫率（92.67 mM-1s-1）。動(dòng)物體內(nèi)腫瘤成像結(jié)果表明靶向材料Fe3O4/Aun.Ac-FA對腫瘤部位具有很好的靶向性，可用于腫瘤靶向成像。
　　3)和昂貴的樹狀大分子比較，具有相似支狀結(jié)構(gòu)的PEI表面有豐富的氨基，且價(jià)格低廉，因而在實(shí)際生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域有著更大的前景。因此第四章以支化PEI替代樹狀大分子，通過改良的一步水熱法合成了一系列尺寸可控的

7、PEI穩(wěn)定的Fe3O4納米顆粒（Fe3O4-PEI），研究不同的參數(shù)（如鐵源 FeCl2·4H2O濃度（1.25 g與0.25 g）和FeCl2·4H2O/PEI質(zhì)量比等）對Fe3O4-PEI的尺寸影響。結(jié)果表明低濃度的鐵源利于Fe3O4晶體的生長，高分子PEI可以限制Fe3O4納米顆粒晶體的生長。然后進(jìn)一步通過聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）化、乙?；汪然瘜e3O4-PEI納米顆粒進(jìn)行表面修飾，制得一系

8、列不同功能化修飾的納米顆粒。材料的R2弛豫性能結(jié)果表明PEG修飾前后Fe3O4-PEI的弛豫率為137.11-157.61 mM-1s-1。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明聚乙二醇化和乙?；纳屏瞬牧系纳锵嗳菪院脱合嗳菪?，且大大降低了體內(nèi)巨噬細(xì)胞對材料的非靶向內(nèi)吞量。
　　4)在第四章的基礎(chǔ)上，第五章我們進(jìn)一步通過水熱法合成PEI穩(wěn)定的新型T1/T2 MR雙模態(tài)造影劑Fe3O4-Gd(OH)3-PEI-PEG材料（14.4±4.2 nm）用于

9、T1和T2 MR雙模態(tài)成像。此材料（Gd/Fe摩爾比為0.25）具有良好的生物相容性和高的R1（5.63 mM-1s-1）和R2（151.37 mM-1s-1）弛豫率；最后通過兩種注射方法（腸系膜靜脈注射和尾靜脈注射）檢測材料在大鼠或小鼠體內(nèi)的T1/T2 MR成像，結(jié)果表明大鼠和小鼠在肝臟處的T1和T2成像效果達(dá)到最佳。
　　5)第六章在第四和第五章基礎(chǔ)上，通過控制不同反應(yīng)條件，如調(diào)整不同反應(yīng)時(shí)間（6、24、40 h），添加晶體生