武漢-珠海隊(duì)列人群基線尿多環(huán)芳烴羥基代謝物水平與糖尿病的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、多環(huán)芳香烴（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）是煤、石化產(chǎn)品、橡膠、塑料、木材和煙草等有機(jī)高分子化合物不完全燃燒時常產(chǎn)生分子中含有兩個以上苯環(huán)的碳?xì)浠衔铮褚寻l(fā)現(xiàn)萘、蒽、菲、芘等PAHs高達(dá)200余種化合物，人類的生產(chǎn)環(huán)境和生活環(huán)境中已檢出多環(huán)芳烴。已知PAHs中的多種化合物具有致癌性、致畸性和致突變性，因此 PAHs污染及其健康危害一直備受關(guān)注。職業(yè)性 PAHs暴露可源于焦?fàn)t煉焦過程中產(chǎn)

2、生的大量焦?fàn)t逸散物（coke oven emissions, COEs）等，而非職業(yè)性PAHs暴露源于汽車尾氣、吸煙、煤的燃燒和家庭烹飪等過程。許多研究已涉及職業(yè)PAHs暴露所致的健康危害，但在非職業(yè)人群PAHs暴露所致的健康損害的研究報(bào)道尚不多見。PAHs經(jīng)呼吸道、消化道或皮膚等多途徑進(jìn)入人體后，在肝臟細(xì)胞色素P450（cytochrome P450）單加氧酶作用下發(fā)生代謝，最后生成的2~3環(huán)PAHs代謝產(chǎn)物主要隨尿排出，而3環(huán)以上

3、PAHs代謝產(chǎn)物主要隨糞便排出。人們多采用尿單羥 PAHs代謝物（monohydroxy polycyclic aromatic hydrocarbons, OH-PAHs）用以反映人體PAHs的近期暴露水平，也常常被用作 PAHs的內(nèi)暴露標(biāo)志。尿1-羥基芘（1-hydroxypyrene,1-OHPYR）是目前應(yīng)用最廣的人體內(nèi)PAHs暴露生物標(biāo)志。但是，由于芘在PAHs中所占比重僅為2％~10%，若單用1-OHPYR來反映機(jī)體PAHs

4、的暴露水平有局限性。因此，同時檢測多種OH-PAHs代謝物水平則能更加客觀地反映機(jī)體PAHs實(shí)際暴露水平。
　　在PAHs的代謝過程中活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）可大量生成。當(dāng)機(jī)體代償性清除ROS能力不足時，過量的ROS可攻擊生物大分子，造成氧化性損傷，進(jìn)而引起炎癥，甚至誘發(fā)疾病等。由于8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-2'-deoxyguanosine,8-OHdG）是ROS介導(dǎo)的氧化

5、性損傷的主要代表形式，故尿8-OHdG水平常作為評價(jià)機(jī)體氧化性DNA損傷的一個重要標(biāo)志。流行病學(xué)研究表明，長期職業(yè)性接觸大量富含PAHs的焦?fàn)t逸散物的機(jī)體可發(fā)生氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種早期健康損害。但是，在兒童或患病人群中有關(guān)PAHs暴露與氧化性DNA損傷的相關(guān)性研究結(jié)果卻不盡一致。本研究以一般城市居民人群為研究對象，探討了機(jī)體暴露于環(huán)境背景水平的PAHs與其尿8-OHdG水平的關(guān)聯(lián)性。
　　糖尿病是環(huán)境相關(guān)性疾病，以高血糖為發(fā)病

6、特征，伴隨代謝紊亂，最終導(dǎo)致因胰島素分泌和/或作用缺陷引起的機(jī)體內(nèi)糖類、脂肪和蛋白質(zhì)的異常代謝。據(jù)報(bào)道在近年來，我國人民的Ⅱ型糖尿病發(fā)病已呈明顯的增長趨勢。研究表明，糖尿病與多種因素相關(guān)，遺傳、肥胖、營養(yǎng)過剩、久坐的生活方式、吸煙和長期低濃度環(huán)境暴露三氧化二砷等因素均對糖尿病發(fā)病產(chǎn)生影響。另外，PAHs暴露可誘導(dǎo)機(jī)體的氧化應(yīng)激和系統(tǒng)炎癥，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗，最終致糖尿病?；诖耍狙芯恳灾袊鞘谐赡昃用駷檠芯繉ο?，探討了環(huán)境背景水平的

7、PAHs暴露與糖尿病的相關(guān)性，旨在為綜合防控糖尿病提供科學(xué)依據(jù)。
　　第一部分武漢-珠海隊(duì)列人群基線尿OH-PAHs水平及影響因素
　　目的：研究武漢市和珠海市成年居民尿OH-PAHs水平及其影響因素。
　　方法：本部分研究對象來自武漢-珠海（Wuhan-Zhuhai, WHZH）隊(duì)列人群（n=4812人）中尿OH-PAHs和尿肌酐數(shù)據(jù)均齊全的4347人。用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測定了研究對象的12種尿OH-PAHs水平

8、，包括尿1-羥基萘、2-羥基萘、2-羥基芴、9-羥基芴、1-羥基菲、2-羥基菲、3-羥基菲、4-羥基菲、9-羥基菲、1-羥基芘、6-羥基屈和3-羥基苯并芘（因80%以上尿樣中6-羥基屈和3-羥基苯并芘的濃度低于檢出限，故后續(xù)研究未納入此兩種尿OH-PAHs）。用全自動生化分析儀檢測尿肌酐濃度，并用其校正尿 OH-PAHs的檢出濃度。用 One-sample Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)法判別研究變量的正態(tài)性。用Mann-Wh

9、itney檢驗(yàn)法比較武漢和珠海兩市研究人群尿 OH-PAHs水平，并與 NHANES隊(duì)列人群尿OH-PAHs水平比較。分別用Student t test和χ2分析方法比較武漢和珠海兩市研究人群中連續(xù)性研究變量和分類研究變量的分布差異。當(dāng)調(diào)整性別、年齡、BMI、主、被動吸煙、飲酒狀態(tài)、鍛煉、做飯、廚房通風(fēng)、飲食習(xí)慣等混雜因素后，用多元線性回歸方法分析影響尿OH-PAHs水平的危險(xiǎn)因素。
　　結(jié)果：①在武漢和珠海兩市總研究人群中，其各

10、種尿OH-PAHs（肌酐未校正）占總 PAHs羥基代謝物（total monohydroxy polycyclic aromatic hydrocarbons,∑OH-PAHs）濃度（肌酐未校正）的構(gòu)成比分別是：33.31%為羥基萘、25.44%為羥基芴、31.80%為羥基菲和9.45%為羥基芘；在檢出的10種尿OH-PAHs中，尿2-羥基萘（25.51%）和9-羥基芴（21.00%）所占的比例相對較高，并且武漢市民的尿2-羥基萘（12

11、.15μg/l）和9-羥基芴（10.56μg/l）的中位濃度（肌酐未校正）高于珠海市民的尿2-羥基萘（10.46μg/l）和9-羥基芴（8.27μg/l）的中位濃度（肌酐未校正）。此外，除尿1-羥基菲和1-羥基芘外，武漢市民的其他尿 OH-PAHs檢出水平（肌酐未校正）均高于珠海市民（P＜0.01）；②在武漢和珠海兩市總研究人群中，其各種尿OH-PAHs占∑OH-PAHs濃度（肌酐校正）的構(gòu)成比分別是：29.15%為羥基萘、25.23%

12、為羥基芴、36.26%為羥基菲和9.36%為羥基芘；在檢出的10種尿OH-PAHs中，尿2-羥基萘（22.25%）和9-羥基芴（20.96%）所占的比例相對較高，并且武漢市民的尿2-羥基萘（1.14μg/mmol Cr）和9-羥基芴（0.93μg/mmol Cr）的中位濃度（肌酐校正）均高于珠海市民的尿2-羥基萘（0.85μg/mmol Cr）和9-羥基芴（0.65μg/mmol Cr）的中位濃度（肌酐校正）。此外，除尿1-羥基芘外，兩

13、市市民的其他尿OH-PAHs水平（肌酐校正）均存在差異性（P＜0.01或P＜0.05）；除尿1-羥基菲外，武漢市民的其他尿OH-PAHs（肌酐校正）均高于珠海市民；③與美國NHANES隊(duì)列人群的尿OH-PAHs檢出水平比較可知，武漢市民的尿1-羥基萘、2-羥基萘、2-羥基芴、9-羥基芴、1-羥基菲、2-羥基菲、3-羥基菲、4-羥基菲、9-羥基菲和1-羥基芘的幾何均濃度（肌酐未校正）分別是NHANES隊(duì)列人群對應(yīng)指標(biāo)的3.12、5.48、

14、10.09、51.96、18.47、34.39、35.45、83.49、219.44和174.04倍；珠海市成年居民的這10種尿羥基代謝物幾何均濃度（肌酐未校正）分別是NHANES隊(duì)列人群對應(yīng)指標(biāo)的2.31、4.62、8.91、35.91、30.27、23.86、15.00、63.49、150.56和198.51倍；武漢市成年居民的尿1-羥基萘、2-羥基萘、2-羥基芴、9-羥基芴、1-羥基菲、2-羥基菲、3-羥基菲、4-羥基菲、9-羥基

15、菲和1-羥基芘幾何均濃度（肌酐校正）分別是NHANES隊(duì)列人群的2.56、4.46、8.27、41.80、15.16、27.84、30.37、66.85、179.44和139.50倍；珠海市成年居民的上述10種尿羥基代謝物幾何均濃度（肌酐校正）分別是NHANES隊(duì)列人群的1.75、3.49、6.85、26.93、23.37、18.01、11.61、47.44、171.63和147.36倍；④多元線性回歸分析結(jié)果顯示，在武漢研究人群中，性

16、別、年齡、BMI、主、被動吸煙、每月攝入粗糧頻次和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）是其尿羥基萘水平的影響因素（P＜0.01或P＜0.05）；性別、年齡、身體指數(shù)（body mass index, BMI）、廚房通風(fēng)、攝入粗糧頻次、HDL、紅細(xì)胞數(shù)（red blood cell, RBC）和心率是尿羥基芴水平的影響因素（P＜0.01或P＜0.05）；性別、年齡、BMI、每月攝入粗糧頻次、攝入水產(chǎn)品

17、頻次、高血脂、糖尿病、HDL、RBC和心率是尿羥基菲水平的影響因素（P＜0.01或P＜0.05）；性別、年齡、主動吸煙、血小板（platelet, PLT）和心率是尿1-羥基芘水平的影響因素（P＜0.01或 P＜0.05）；性別、年齡、BMI、主動吸煙、廚房通風(fēng)、每月攝入粗糧頻次、HDL、RBC和心率是尿∑OH-PAHs水平的影響因素（P＜0.01或P＜0.05）。在珠海市研究人群中，性別、BMI、HDL和 RBC是尿羥基萘水平的影響因

18、素（P＜0.01或P＜0.05）；性別、BMI、每月攝入粗糧頻次、每月攝入腌熏食品頻次、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和心率是尿羥基芴水平的影響因素（P＜0.01或P＜0.05）；性別、被動吸煙、廚房通風(fēng)、每月攝入粗糧、水產(chǎn)品和腌熏食品頻次、RBC和心率是尿羥基菲水平的影響因素（P＜0.01或P＜0.05）；性別、飲酒狀況、LDL和心率是尿1-羥基芘水平的影響因素（P＜0.01或P＜0.05）；

19、性別、BMI、被動吸煙、每月攝入粗糧和腌熏食品頻次、HDL、RBC和心率是尿∑OH-PAHs水平的影響因素（P＜0.01或P＜0.05）。
　　結(jié)論：武漢和珠海兩市總研究人群的10種尿 OH-PAHs檢出水平均高于NHANES隊(duì)列成年人群的尿OH-PAHs水平，尤其尿羥基菲和羥基芘的檢出水平更高；武漢和珠海兩市研究人群的9種尿OH-PAHs檢出水平有顯著性差異，并且影響兩市研究人群的尿OH-PAHs因素也不盡相同。
　　第二

20、部分城市居民尿OH-PAHs和尿8-OHdG的關(guān)聯(lián)性研究
　　目的：研究武漢市民的尿OH-PAHs水平和尿8-OHdG水平的關(guān)聯(lián)性。
　　方法：在武漢－珠海隊(duì)列的武漢市民中（n=3053人），共有2548人有完整的尿OH-PAHs、尿8-OHdG和尿肌酐檢測數(shù)據(jù)，排除影響尿OH-PAHs和尿8-OHdG水平的因素（包括糖尿病、腫瘤、中風(fēng)、心梗、慢阻肺、肺氣腫、肝炎或腎炎患者674人）后，最終1874人納入本部分研究。用高效液

21、相色譜—電化學(xué)檢測法分析研究人群的尿8-OHdG水平。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法參照本文第一部分。
　　結(jié)果：①武漢市研究對象中，女性尿2-羥基萘、9-羥基芴、1-羥基菲、2-羥基菲、3-羥基菲、4-羥基菲、9-羥基菲、1-羥基芘、∑OH-PAHs和尿8-OHdG水平均高于男性（P＜0.01）；②多元 logistic回歸分析結(jié)果顯示，10種尿 OH-PAHs和∑OH-PAHs水平均與尿8-OHdG水平呈劑量－反應(yīng)關(guān)系（Ptrend＜0.01）；

22、③男性、吸煙者和不做飯者的尿羥基芴和、羥基菲和、1-羥基芘和∑OH-PAHs與其尿8-OHdG水平呈正相關(guān)關(guān)系（Ptrend＜0.01）；女性、BMI<24人群、不吸煙者和做飯者的尿羥基萘和、尿羥基芴和、羥基菲和以及∑OH-PAHs均尿8-OHdG水平呈正相關(guān)關(guān)系（Ptrend＜0.01或 Ptrend＜0.05）；BMI≥24者的10種尿 OH-PAHs及∑OH-PAHs與其尿8-OHdG水平均呈正相關(guān)關(guān)系（Ptrend＜0.01或P

23、trend＜0.05）。
　　結(jié)論：武漢市民的10種尿OH-PAHs水平與其尿8-OHdG水平呈劑量－反應(yīng)關(guān)系。
　　第三部分尿OH-PAHs、尿8-OHdG與糖尿病的關(guān)聯(lián)研究
　　目的：研究武漢市民的尿OH-PAHs、尿8-OHdG與糖尿病的關(guān)聯(lián)性，為綜合防控糖尿病提供科學(xué)依據(jù)。
　　方法：在武漢－珠海隊(duì)列的武漢市民中（n=3053人），共有2548人有完整的尿OH-PAHs、尿8-OHdG和尿肌酐數(shù)據(jù)，排除可

24、能影響尿OH-PAHs、尿8-OHdG和糖尿病發(fā)病的因素（腫瘤、中風(fēng)、心梗、慢阻肺、肺氣腫、肝炎或腎炎患者273人），最終2275人納入本部分研究。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法參照本文第一部分。
　　結(jié)果：①在武漢市研究人群中，10種尿OH-PAHs與∑OH-PAHs之間均呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.01）；10種尿OH-PAHs水平、∑OH-PAHs水平與尿8-OHdG水平均呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.01）；尿1-羥基菲、2-羥基菲、3-羥基菲、4-羥基菲

25、、9-羥基菲和1-羥基芘水平均與血糖水平呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.01或P＜0.05），血糖與其尿8-OHdG呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.01）；②進(jìn)一步將武漢市研究人群分為糖尿病組和非糖尿病兩組，結(jié)果顯示，糖尿病人的尿2-羥基萘、2-羥基芴、9-羥基芴、1-羥基菲、2-羥基菲、3-羥基菲、4-羥基菲、9-羥基菲和∑OH-PAHs水平均高于非糖尿病人（P＜0.01或P＜0.05）；③調(diào)整了性別、年齡、BMI、被動吸煙、飲酒狀況、鍛煉、自己做飯、飲

26、食習(xí)慣、高血壓和高血脂等混雜因素后，非糖尿病人的血糖隨著其尿1-羥基芘水平的升高而增高（Ptrend＜0.01）；在糖尿病人中，其血糖有隨著2-羥基菲水平升高還增高的趨勢（Ptrend＜0.05）；④調(diào)整了性別、年齡、BMI、主、被動吸煙、飲酒狀況、鍛煉、自己做飯、飲食習(xí)慣、高血壓和高血脂等混雜因素后，多元線性回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病人和非糖尿病人的尿中各OH-PAHs和∑OH-PAHs水平影響其尿8-OHdG水平的變量，糖尿病人的尿8

27、-OHdG水平隨著尿1-羥基萘、2-羥基萘、2-羥基芴、9-羥基芴、1-羥基菲、3-羥基菲、4-羥基菲、9-羥基菲、1-羥基芘和∑OH-PAHs水平的升高而增高，其中以尿羥基菲和尿∑OH-PAHs對尿8-OHdG水平的該變量影響最明顯；⑤調(diào)整了性別、年齡、BMI、主、被動吸煙、飲酒狀況、鍛煉、自己做飯、飲食習(xí)慣、高血壓和高血脂等混雜因素后，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，尿2-羥基萘（OR：1.71,95%CI：1.01-2.89）、