玉米朊水分散體薄膜包衣防潮和控釋性能的研究.pdf

1、隨著高分子材料的發(fā)展及其在藥學(xué)領(lǐng)域的研究應(yīng)用,薄膜包衣技術(shù)逐漸取代糖包衣技術(shù),在藥物制劑領(lǐng)域得到推廣應(yīng)用,并經(jīng)歷了從有機(jī)溶劑包衣到水系包衣的發(fā)展過程。本課題主要研究了玉米朊水分散體的成膜性和薄膜的防潮性,并分別以水溶性較強(qiáng)的酒石酸美托洛爾和微溶于水的5-氟尿嘧啶(5-FU)為模型藥物,研究其玉米朊薄膜包衣片的防潮和控釋性,并初步考察了包衣片的穩(wěn)定性和5-FU包衣片的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)。
　　 首先,研究了玉米朊水分散體的成膜性和防潮

2、性。主要考察了玉米朊水分散體的醇水比例及其成膜的溫度,比較了加入不同增塑劑后,玉米朊有機(jī)溶劑薄膜和水分散體薄膜性質(zhì)的差別,例如,水蒸氣透過率(WVP)、吸水性、溶蝕性、吸濕平衡曲線,并利用原子力顯微鏡研究薄膜形成機(jī)理。試驗(yàn)結(jié)果表明,以PEG400為增塑劑時(shí),二者沒有明顯差別,但是,甘油作為增塑劑時(shí),玉米朊水分散體薄膜的WVP較大。AFM顯示,玉米朊水分散體薄膜的粒子粒徑較小,排列致密,膜表面光滑。
　　 其次,采用紫外分光光度法

3、分別測定酒石酸美托洛爾和5-FU的含量,方法簡便、準(zhǔn)確,專屬性高。本研究分別建立了酒石酸美托洛爾包衣片和5-FU包衣片的體外測定方法,并進(jìn)行了方法學(xué)考察；采用濕法制粒壓片法制備片芯,以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)制備酒石酸美托洛爾片芯,考察了填充劑、崩解劑及潤滑劑對(duì)片芯崩解的影響。在單因素考察的基礎(chǔ)上,采用正交設(shè)計(jì),對(duì)填充劑種類、崩解劑用量、潤滑劑種類進(jìn)行了考察,以確定最佳片芯處方。單因素考察結(jié)果表明,微晶纖維素(MCC)和乳糖的比例、崩解劑用量

4、和潤滑劑種類對(duì)片芯影響較大,通過正交試驗(yàn),優(yōu)化的片芯處方如下,酒石酸美托洛爾50 mg,填充劑MCC和乳糖(比例為3:1)的用量為230.5mg,崩解劑羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)的用量為12 mg,潤滑劑硬脂酸鎂和滑石粉的用量分別為1.5 mg和6 mg,10％PVP作粘合劑。5-FU的片芯處方以10％淀粉漿做粘合劑。課題同時(shí)考察了包衣層厚度和增塑劑種類及用量對(duì)酒石酸美托洛爾包衣片體外釋放度的影響,并采用近紅外光譜分析技術(shù)(NIR和掃

5、描電鏡(SEM)分別研究含有兩種不同增塑劑(PEG400和甘油)包衣片的吸水性和表面形態(tài)。結(jié)果表明,玉米朊有機(jī)溶劑包衣片表面相對(duì)粗糙、不均勻,有細(xì)小的裂痕,在高濕度下,吸水性相對(duì)較高,玉米朊水分散體包衣片表面則較光滑。通過零級(jí)釋藥模型擬合,比較以PEG400為增塑劑的水分散體包衣時(shí),兩種藥物包衣片的控釋性能。結(jié)果表明,5-FU包衣片的零級(jí)擬合度較好(r=0.9994)。此外,對(duì)兩種藥物的包衣片分別進(jìn)行了穩(wěn)定性考察,結(jié)果表明,高濕對(duì)包衣片

6、的穩(wěn)定性影響最大。
　　 最后,建立了家犬血漿中5-FU濃度的測定方法,并進(jìn)行了方法學(xué)考察；測定5-FU普通片和包衣片經(jīng)家犬口服后的血藥濃度。將血藥濃度實(shí)測值用DAS2.0藥物動(dòng)力學(xué)軟件進(jìn)行曲線擬合并求相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù),根據(jù)AIC,判定模型,用實(shí)測值法求峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)與半衰期(t1/2),用梯形法求血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AuC)。結(jié)果表明,采用反相高效液相色譜法測定家犬血漿中5-FU的濃度,簡便、

7、靈敏、專屬性強(qiáng)；包衣片在家犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過程均符合單室模型特征；家犬口服5-FU普通片后45 min達(dá)到最大血藥濃度.578.56ng/ml,口服包衣片后,4 h最高血藥濃度為280.92 ng/ml。課題進(jìn)一步對(duì)5-FU包衣片的體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行了研究,用Wagner-Nelson法計(jì)算體內(nèi)吸收百分率(Fa),以Fa對(duì)體外累積釋放度(Ft)回歸。結(jié)果表明:5-FU包衣片的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)與體外釋放速率之間有一定的相關(guān)性(r=0.9018