雷奈酸鍶的合成工藝研究.pdf

1、骨質(zhì)疏松(osteoporosis)是多種原因引起的一組系統(tǒng)性、全身性的骨病。骨質(zhì)疏松發(fā)生時骨組織有正常的鈣化,鈣鹽與基質(zhì)呈正常比例。骨質(zhì)疏松是以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的代謝性骨病變。在多數(shù)骨質(zhì)疏松中,骨組織的減少主要由于骨質(zhì)吸收增多所致。骨質(zhì)疏松會導(dǎo)致骨脆性增加和骨折危險性增加。目前治療骨質(zhì)疏松的藥物從作用機(jī)制上可以分為三類:一是骨吸收抑制劑,抑制骨量的進(jìn)一步減少,如雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、雙膦酸鹽、異丙氧黃酮等;二是骨形成促

2、進(jìn)劑,增加骨量,如氟化物甲狀旁腺激素、胰島素樣生長因子、維生素K等;三是骨礦化促進(jìn)劑,促進(jìn)骨鈣沉著,增加骨量,如維生素D、鈣劑。但這些藥物作用方式單一,且激素替代療法不再作為骨質(zhì)疏松癥的一線療法。對于婦女絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松而引起的骨折,上述藥物也不能起到預(yù)防與治療的作用。
　　雷奈酸鍶(Strontium Ranelate)化學(xué)名為5-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸二鍶鹽,是惟一具有雙重作用機(jī)制的新一

3、類抗骨質(zhì)疏松藥物。該藥具有刺激骨形成、抑制骨重吸收的雙重作用,能降低骨折風(fēng)險,增強(qiáng)骨強(qiáng)度與骨密度,克服了以往藥物作用單一的弊端,不影響骨骼礦化,不改變骨結(jié)構(gòu)晶體。對降低骨折風(fēng)險、增強(qiáng)骨強(qiáng)度和骨密度療效肯定,耐受性好,且不良反應(yīng)小,有應(yīng)用前景,是目前公認(rèn)的用于預(yù)防和治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松所致骨折的第一新藥。
　　國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的雷奈酸鍶合成方法基本是以枸櫞酸為原料,經(jīng)過脫羧、成酯、環(huán)合得到了5-氨基噻吩,后經(jīng)過烷基化生成的5-氨基噻吩四

4、乙酯,在在堿性環(huán)境中水解、成鹽,生成雷奈酸鍶。枸櫞酸脫羧使用的氯磺酸毒性大反應(yīng)劇烈,且屬于劇毒品難以購買,本課題使用發(fā)煙硫酸與濃硫酸代替氯磺酸,產(chǎn)率略有提高且成本有顯著降低(試劑品)。文獻(xiàn)報道5-氨基噻吩合成方法有機(jī)堿種類、反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度差異較大,本課題對比了這些反應(yīng)條件,并遴選組合出最佳反應(yīng)條件。5-氨基噻吩四乙酯是由5-氨基噻吩經(jīng)過烷基化反應(yīng)生成的,本課題對比了不同的催化劑,以及反應(yīng)時間和烴化劑、縛酸劑的反應(yīng)比例對反應(yīng)的影響情況

5、。另外,我們還試驗(yàn)了組合催化劑,提出了最佳反應(yīng)方案,收率較文獻(xiàn)有較大提高。對于這些中間產(chǎn)物我們試驗(yàn)了不同的后處理方法,確定了精制率最高的方案,并且確認(rèn)純度符合要求。由于雷奈酸鍶難于精制,本課題還引入了中間產(chǎn)物雷奈酸鋰,找到了精制方法,使得到的雷奈酸鍶純度高,且工藝穩(wěn)定,對前產(chǎn)物5-氨基噻吩四乙酯的純度依賴性不高,解決了文獻(xiàn)報道制備高純度5-氨基噻吩四乙酯重結(jié)晶繁復(fù)的問題。
　　針對雷奈酸鍶的成品和每一步的中間產(chǎn)物,本課題均采取了定