奈必洛爾全合成研究.pdf

1、奈必洛爾(Nebivolol)是兼有心血管擴(kuò)張作用的新型降壓藥物.本文綜述了奈必洛爾的合成策略,在現(xiàn)有的奈必洛爾的合成方法中,以楊森(Janssen)公司開發(fā)的色滿酸拆分合成法最易工業(yè)化,但該方法亦由于其合成方法有限,成本較高使得奈必洛爾的推廣受到了限制.本文以優(yōu)化工業(yè)化條件為目標(biāo),對(duì)楊森公司方法進(jìn)行了改進(jìn),對(duì)該合成體系中關(guān)鍵中間體的合成以及奈必洛爾全合成方法進(jìn)行了研究,具體內(nèi)容和結(jié)果如下: 1)采用4-氟苯酚為原料自行合成了關(guān)

2、鍵中間體6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡哺-2-甲酸6,該中間體在楊森公司方法中為原料.順丁烯二酸酐法:以4-氟苯酚為原料,經(jīng)酚羥基甲基化、與順丁烯二酸酐發(fā)生Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)、在堿性條件下Michael加成環(huán)合,合成了6-氟-4-氧代-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸,再經(jīng)催化氫化得到6.研究了各步反應(yīng)條件,得到了較合適的反應(yīng)條件.環(huán)合為關(guān)鍵步驟,其較合適的條件為以10﹪NaHCO<,3>為催化劑,

3、回流溫度,反應(yīng)15min.該方法共4步,總收率67.0﹪.乙二酸二乙酯法:以4-氟苯酚為起始原料,經(jīng)酯化、Fries重排、環(huán)化、氫化等6個(gè)步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物,總收率27.3﹪.4-氟苯酚與乙酸酐酯化得4-氟苯基乙酸酯35,35在三氯化鋁催化下Fries重排得4.氟-2-乙酰基苯酚36,二步總收率61.0﹪;36與?；噭┮叶岫阴ソ?jīng)?；h(huán)合及堿性水解得到6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸34,用一種試劑完成了?；?、環(huán)化并引

4、入羧基,三步總收率52.2﹪;34在乙酸介質(zhì)中,以10﹪Pd/C催化加氫得外消旋6.氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸6,產(chǎn)率85.7﹪.兩種方法均具有條件溫和、試劑常見易得、易于工業(yè)化的特點(diǎn),其中順丁烯二酸酐法少量制備更理想,而乙二酸二乙酯法生產(chǎn)環(huán)境更友好,本文選用前者作為制備6的方法. 2)采用天然拆分試劑脫氫樅胺對(duì)外消旋6-氟-3,4-二氫.2H-1-苯并吡喃-2-甲酸進(jìn)行了拆分.以廉價(jià)的松香胺為原料,分離提純

5、得到純度為98.8﹪、光學(xué)純度98.3﹪的拆分試劑脫氫樅胺,研究了以脫氫樅胺拆分外消旋 6 的工藝.脫氫樅胺:外消旋6/mol=1:1形成非對(duì)映體酰胺;分別依次選擇乙醇、甲醇作為結(jié)晶溶劑,分步結(jié)晶得到純非對(duì)映異構(gòu)體酰胺,產(chǎn)率分別為31.3﹪、30.0﹪,總收率61.3﹪;酰胺在酰胺:乙酸:濃鹽酸/g=0.15:2:1,回流40 h條件下水解分別得到(-)(R)-6(6a)和(+)-(S)-6(6b),拆分總收率從原方法中的20.1﹪提高

6、到29.7﹪,光學(xué)純度均大于97﹪.首次給出了酰胺的光譜及物理性質(zhì)并初步研究了6的消旋化,非對(duì)映異構(gòu)體酰胺在KOH催化下于乙二醇中回流可水解得到6的消旋體,并借此對(duì)拆分母液進(jìn)行回收,6的回收率51.6﹪.該工藝條件相對(duì)于楊森方法具有價(jià)格更低的拆分試劑、更高的收率以及可循環(huán)回收的拆分母液,更適于工業(yè)化. 3)采用常溫、常壓條件合成了關(guān)鍵中間體6-氟-3,4-二氫-2H-1.苯并吡喃-2.甲醛8. 采用NaBH<,4>還原

7、混合酸酐法制備得到6-氟-3,4-二氫-2H-1.苯并吡喃-2-甲醇7. 酸6,6a和6b與氯甲酸乙酯形成混合酸酐,該混合酸酐無需分離直接經(jīng)NaBtH<,4>還原即可得到7,(-)-(R)-7(7a)和(+)-(S)-7(7b),產(chǎn)率90﹪以上.選擇無機(jī)吸附劑制備得到活性更高、操作更方便、污染少的負(fù)載型氧化劑PCC/SiO<,2>,7,7a和7b在該氧化劑作用下得到醛8,8a和8b,產(chǎn)率80﹪以上.兩步反應(yīng)均在常溫常壓下進(jìn)行,兩步總收率

8、達(dá)75﹪以上;反應(yīng)過程中底物構(gòu)型保持不變;該氧化反應(yīng)后處理簡單,氧化后殘?jiān)稍偕幚?所制得的氧化劑對(duì)其它醇的氧化也有較好的結(jié)果.(原方法采用二異丁基氫化鋁直接還原酸,產(chǎn)率50﹪,該反應(yīng)還原劑昂貴、不穩(wěn)定,反應(yīng)條件苛刻.) 4)合成了中間體6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-環(huán)氧乙烷9.采用環(huán)氧化試劑(CH3)3ST 代替原方法中的(CH3)3SO<'+>I<'->分別通過8、8a和8b的環(huán)氧化反應(yīng)合成了外消旋6-氟-

9、3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-環(huán)氧乙烷(9)、(R,R)-9(9a)和(S,R)-9(9b),產(chǎn)率分別為99.5﹪,20.5﹪,38.8﹪. 5)制備得到奈必洛爾. 9a與芐胺反應(yīng)得到(R,R)-α-[(苯甲基)氨基]亞甲基]-6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇10a,10a和9b經(jīng)取代反應(yīng)將兩邊的苯并吡喃環(huán)連接起來,再經(jīng)氫化脫芐最終得到終產(chǎn)物.所有關(guān)鍵中間體及目標(biāo)產(chǎn)物的相關(guān)光譜圖均給出,表明產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正