3-四氫呋喃甲酸不對稱合成、多佐胺中間體合成及有機功能小分子合成工藝與優(yōu)化.pdf

1、呋喃甲酸類分子結構在藥物分子中是一個重要的分子骨架,如抗生素法羅培南的分子結構中的2-四氫呋喃結構。近些年人們也開始研究一些具有3-呋喃甲酸骨架或以此作為前體的復雜分子并研究其分子構效對于生物活性的影響。而3-四氫呋喃甲酸的不對稱合成鮮有人報道,文獻報道最高的ee值僅為23％。本文通過對于3-四氫呋喃甲酸的手性拆分、非對映異構體的合成分離嘗試以及手性均相催化劑的不對稱氫化合成,探索發(fā)現了一條對于3—四氫呋喃甲酸有效的不對稱合成方法,其最

2、優(yōu)結果達到99%的ee值。通過這一有機小分子的手性不對稱合成,首次報道了3-四氫呋喃甲酸有效的手性合成方法,具有創(chuàng)新性。我們設計了一條合成多佐胺中間體的路線,從乙酰乙酸乙酯出發(fā),經過硼氫化鈉還原、2-巰基噻吩的S_N2取代反應、酸式水解、傅-克酰基化反應、一步進行磺酰胺化反應最后用間氯過氧苯甲酸氧化成砜共七步反應得到最終產物,總收率16.4%。本路線原料來源便宜易得均為市售產品,具有成本低的優(yōu)點,同時各步反應可以不用過柱直接得到純度較高

3、的產物,操作較簡便,具有很大的應用價值。本合成路線合成的目標化合物未有報道其合成方法且目前無市售產品,具有放大工藝化的潛在價值,并具有創(chuàng)新性。通過用自己現制的蘭尼鎳,在60攝氏度,十個氫氣大氣壓下,反應4小時得到了90%產率的抗心絞痛新型藥物鹽酸伊伐布雷定的重要中間體。簡化了反應過程,以最經濟的方法合成出了這一重要的中間體,具有放大生產的價值。常用的合成3-氮雜-4-氧代.三環(huán)[4.2.1.0(2,5)]壬-7-烯的方法是用強堿來水解,