藥物氟西汀中間體手性芳香醇的不對稱合成.pdf

1、氟西汀是目前臨床廣泛使用的一種非三環(huán)類抗抑郁藥,除用于治療抑郁癥以外,氟西汀對臨床常見的強迫癥、貪食癥、驚恐發(fā)作、經(jīng)前期焦慮障礙等也有很好的療效.由于它藥效確切,副反應(yīng)輕,上市后即受到青睞.年銷售額已突破三十億美元.藥物手性化合物異構(gòu)體在生理活性、藥效、代謝行為等方面存在著明顯差異,因此其對映體的不對稱合成就得到了越來越多的關(guān)注.外消旋體拆分、不對稱化學催化和酶催化都是制備氟西汀對映體的高效、簡便的合成方法.我們嘗試以手性1,1'-聯(lián)二

2、萘酚為配體,通過不對稱Reformatsky反應(yīng)去合成制備氟西汀的重要中間體手性β-羥基-β-苯基丙酸乙酯,再經(jīng)過一系列反應(yīng)最終旨在合成手性藥物氟西汀.利用反應(yīng)物與產(chǎn)物在乙醇中溶解性能的差異,以50％乙醇溶液作溶劑合成了1,1'-聯(lián)二萘酚,并對合成工藝進行了優(yōu)化和改進,得到了最佳的反應(yīng)溫度、時間及物料配比.實驗操作簡單,反應(yīng)時間比較短,化學產(chǎn)率及純度都較理想.將外消旋的1,1'-聯(lián)二萘酚與L-脯氨酸在苯中回流,重復(fù)三次實驗操作,便可得到

3、94％e.e.的拆分結(jié)果.實驗操作簡單,L-脯氨酸回收率較高,拆分成本降低.顯然,在整個手性藥物的合成中,第一步產(chǎn)物β-羥基-β-苯基丙酸乙酯的不對稱合成是至關(guān)重要的.我們采用兩種方法來完成,一是以化學計量的手性1,1'一聯(lián)二萘酚(BINOL)為配體,將對映選擇性引入Reformatsky反應(yīng),二是采用手性催化劑Ti-BINOL,不對稱催化有機鋅試劑對羰基化合物的加成反應(yīng).產(chǎn)物經(jīng)柱層析進一步分離提純后,進行紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜分