高附加值手性醇的不對稱合成研究.pdf

1、不對稱合成作為現(xiàn)代新型合成技術(shù)，因具有選擇性高，易于操作和有利于工業(yè)化的特點(diǎn)，近年來其研究一直不斷發(fā)展，在手性藥物合成和手性農(nóng)藥領(lǐng)域不斷有工業(yè)化應(yīng)用。(S)-2-甲基-1，4-丁二醇作為重要的醫(yī)藥化工中間體砌塊和防偽變色油墨的原料，隨著其應(yīng)用越來越廣泛，對其非對映體的需求量也逐年增加。該產(chǎn)品尚無工業(yè)化生產(chǎn)，一般采取同外包公司定制合成，不僅價格高周期長，而且產(chǎn)量有限。因此，本課題采用廉價原料應(yīng)用不對稱合成技術(shù)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)具有高附加值的(

2、S)-2-甲基-1，4-丁二醇的工藝具有重要意義。
　　本課題以一般化學(xué)品衣康酸二甲酯為原料，采用Rh-BINAP催化體系不對稱氫化合成(S)-2-甲基-1，4-丁二酸二甲酯，再以氫化鋁鋰為還原劑將(S)-2-甲基-1，4-丁二酸二甲酯還原為(S)-2-甲基-1，4-丁二醇。后續(xù)針對兩步反應(yīng)開展公斤級生產(chǎn)的中試放大實(shí)驗(yàn)和經(jīng)濟(jì)性評價。
　　首先研究了溫度、壓力、催化劑用量、氧和水存在對不對稱合成的影響。結(jié)果表明溫度高有利于加快

3、反應(yīng)速度，但當(dāng)溫度大于0℃時，會影響手性催化劑非對映體選擇性，產(chǎn)品e.e.值下降;增大氫氣分壓和加大催化劑比例均可縮短反應(yīng)時間，過少的催化劑比例會導(dǎo)致反應(yīng)難以發(fā)生;氧和水會破壞手性催化劑，使不對稱反應(yīng)產(chǎn)物e.e.值降低。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，小試優(yōu)選的不對稱合成條件是-10℃，氫氣壓力0.1kg，催化劑為原料衣康酸二甲酯質(zhì)量的2％，嚴(yán)格脫水脫氧操作。產(chǎn)品收率100％、e.e.值95.5％。中試1kg放大實(shí)驗(yàn)優(yōu)選不對稱合成條件為溫度-10℃，氫氣

4、壓力1Mpa，催化劑為衣康酸二甲酯質(zhì)量的0.05％，產(chǎn)品收率100％、e.e.值98.2％。
　　其次研究了氫化鋁鋰、硼氫化物等幾種催化劑對(S)-2-甲基-1，4-丁二酸二甲酯還原為(S)-2-甲基-1，4-丁二醇的影響。結(jié)果表明氫化鋁鋰收率高，處理相對容易。小試及中試優(yōu)選的反應(yīng)條件為氫化鋁鋰為1.05倍(S)-2-甲基-1，4-丁二酸二甲酯摩爾當(dāng)量，0℃加料后于25℃攪拌，4h后淬滅處理。經(jīng)提純后產(chǎn)品純度99％，收率62.5％

5、。
　　最后對(S)-2-甲基-1，4-丁二醇的中試全流程工藝進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價，設(shè)計年產(chǎn)200kg/a(S)-2-甲基-1，4-丁二醇產(chǎn)品年凈利潤561.94萬元。
　　該課題的創(chuàng)新點(diǎn)在于:
　　1.提出以衣康酸二甲酯不對稱合成(S)-2-甲基-1，4-丁二酸二甲酯，再經(jīng)化學(xué)還原為(S)-2-甲基-1，4-丁二醇的新工藝。
　　2.改進(jìn)了后處理方法，通過減壓蒸餾獲得不含金屬催化劑的高純度手性醇產(chǎn)品，化學(xué)純度99％以