化學(xué)酶法制備他汀藥物關(guān)鍵手性中間體的研究.pdf

1、他汀藥物是一類新型，最暢銷的降血脂藥物。它通過對(duì)人體膽固醇合成過程中的限速酶，3-羥基-3-甲基輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制作用，減少細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇生成，最終降低血清中總膽固醇和低密度膽固醇水平。本文重點(diǎn)研究了幾個(gè)關(guān)鍵手性中間體合成方法和工藝。主要內(nèi)容包括： (1)優(yōu)化了(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯和(R)-6-氰基-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的合成工藝。通過對(duì)反應(yīng)機(jī)理分析和各種條件實(shí)驗(yàn)，確定了較優(yōu)的

2、反應(yīng)條件。改進(jìn)了(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝，確定了以反應(yīng)溶劑EtOH/H<,2>O，反應(yīng)溫度35 ℃，四丁基溴化銨為催化劑的反應(yīng)體系。該反應(yīng)工藝生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物純度和收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 (2)提出了化學(xué)酶法合成(S)-6-芐氧基-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的新路線。并探討了在有機(jī)相中，脂肪酶催化轉(zhuǎn)酯化拆分4-芳甲氧基-3-羥基-丁腈。以4-苯甲氧基-3-羥基一丁腈做為模板化合物，通過酶和溶

3、劑篩選，選擇了脂肪酶Artgribacter sp.，確定了混合溶劑(乙腈/正庚烷=1：1)作為反應(yīng)體系。并用該方法對(duì)不同取代基的4-芳甲氧基-3-羥基．丁腈進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)脂肪酶Artgribactersp.對(duì)底物的反應(yīng)選擇性，隨著芳環(huán)上取代基數(shù)量的增加而增大。 (3)提出了化學(xué)法合成(3R，5S)-6-羥基-3,5-氧-異亞丙基-3,5-二羥基己酸叔丁酯的新路線。采用(R)-環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)過幾步條件溫和的反應(yīng)合成了目標(biāo)

4、化合物(3R，5S)-6-羥基-3，5-氧-異亞丙基-3,5-二羥基己酸叔丁酯。在第一步反應(yīng)中，使用三氟化硼作為催化劑，高光學(xué)選擇性的引入手性羥基；在制備化合物(S)-3-羥基-4-芐氧基丁腈過程中，比較兩條不同的路徑，確定了最佳反應(yīng)途徑；(S)-3-羥基-4-芐氧基丁腈經(jīng)過羥基保護(hù)，與溴乙酸叔丁酯縮合，三乙基硼手性誘導(dǎo)還原，經(jīng)過二羥基保護(hù)，最后催化加氫脫去對(duì)甲芐基得到目標(biāo)產(chǎn)物。與以前報(bào)道工藝相比，本工藝具有反應(yīng)條件比較溫和，反應(yīng)試劑便

5、宜、易得等優(yōu)點(diǎn)。 (4)提出了酶法和化學(xué)法拆分制備(3R，5S)-6-羥基-3,5-氧-異亞丙基-3,5-二羥基己酸叔丁酯的新方法。其手性中心C-5通過脂肪酶轉(zhuǎn)酯拆分得到，手性中心C-3通過化學(xué)法拆分得到。在酶法制備手性中心C-5的過程中，探討了在有機(jī)相中脂肪酶催化轉(zhuǎn)酯化拆分1-芳基-3-氯-2-丙醇。以1-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇做為模板化合物，通過酶和溶劑的篩選，確定了脂肪酶Alcaligenes sp.為反應(yīng)用酶，混合溶

6、液(乙腈/正己烷，1：3，v/v)作為反應(yīng)溶劑。并用該體系對(duì)不同取代基的1-芳甲氧基-3-氯-2-丙醇反應(yīng)進(jìn)行了研究，確定酶選擇性最佳底物1-(4-甲基苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇為合成手性C-5的反應(yīng)底物。 為了得到手性中心C-3，探討了溶劑對(duì)硼氫化鈉選擇性還原(5S)-6-對(duì)甲基芐氧基-5-羥基-3-羰基已酸叔丁酯的影響，在異丙醇水溶液中，產(chǎn)物(5S)-6-對(duì)甲基芐氧基-3,5-二羥基己酸叔丁酯中順式和反氏的比例達(dá)到了4.0

7、：1。酸水解拆分(5S)-6-對(duì)甲基芐氧基-3，5-氧-異亞丙基-3,5-二羥基己酸叔丁酯高選擇性的得到順式(3R，5S)-6-對(duì)甲基芐氧基-3,5-氧-異亞丙基-3,5-二羥基己酸叔丁酯，de值為98％，收率65％。 (5)對(duì)(4R-cis)-6-氰(氯)基-2,2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。以(S)-環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)過與NaCN加成，羥基保護(hù)，與溴乙酸叔丁酯縮合得到了(S)-6-氯基-