吳茱萸次堿納米混懸劑的構(gòu)建、表征及體內(nèi)評價.pdf

1、納米混懸劑將難溶性藥物均勻分散于表面活性劑溶液中形成納米膠態(tài)分散體,能提高藥物的飽和溶解度,是解決難溶性藥物的理想劑型。吳茱萸次堿(rutaecarpine,Rut)是從中藥吳茱萸將近成熟的果實中分離出的一種生物堿,通過作用于辣椒素受體,促進(jìn)CGRP的合成與釋放而具有降血壓作用,Rut難溶于水和多數(shù)有機溶劑,口服給藥不吸收,生物利用度極低。本課題通過構(gòu)建Rut納米混懸劑,改善其吸收、提高生物利用度。主要內(nèi)容包括納米混懸劑的構(gòu)建、表征和納

2、米混懸劑粒徑與吸收的關(guān)系研究等。
　　 采用微量沉淀法制備Rut納米混懸劑,將Rut溶解于與水互溶的良溶劑中,再將藥液加入析晶介質(zhì)(即含表面活性劑的水相)中,通過控制析晶條件和超粉碎力來組建納米粒。選擇PEG-400為良溶劑,采用單因素試驗考察析晶條件包括析晶介質(zhì)(表面活性劑的種類、用量和配比變化)；良溶劑與不良溶劑比例；良溶劑中Rut的濃度等對粒徑及分布的影響。結(jié)果顯示:析晶介質(zhì)對Rut納米混懸劑的粒徑影響最大,含脫氧膽酸鈉的

3、析晶介質(zhì)形成的納米粒粒徑較小,分布窄。在此基礎(chǔ)上,考察了超粉碎力、粉碎時間、兩相混合溫度等工藝條件對粒徑的影響。結(jié)果表明:兩相混合溫度增加,粒徑增加,超粉碎力大,粒徑減少,但過強的粉碎力使溶液溫度增加。理想的工藝為:冰浴中兩相混合,探頭超聲功率240 w(10 mL)。利用該工藝成功制備了3種析晶介質(zhì)下(1:0.5％脫氧膽酸鈉；2:0.5％脫氧膽酸鈉,0.25％泊洛沙姆；3:0.5％脫氧膽酸鈉,0.25％泊洛沙姆,0.25％吐溫80)平

4、均粒徑約200 nm的Rut納米混懸劑。并以不同粉碎力,采用析晶介質(zhì)3分別構(gòu)建了平均粒徑約600 nm、1000 nm的Rut納米混懸劑。
　　 對Rut納米粒表征包括含量、溶出度、飽和溶解度、粒徑及分布、Zeta電位、透視電鏡成像、差式掃描量熱(DSC)分析和穩(wěn)定性等。結(jié)果顯示:小粒徑的納米混懸劑溶出較快,同粒徑的納米混懸劑的溶出無顯著差異；粒徑越小,飽和溶解度越大,200 nm、600 nm、1000nm的Rut納米混懸劑的

5、飽和溶解度分別是120.88、16.26、14.56(μg·mL-1)；Zeta電位絕對值大于30 mv；透視電鏡下顯示納米粒為針晶；DSC顯示無新晶型產(chǎn)生；室溫放置30天,納米粒穩(wěn)定,粒徑未增長。
　　 建立了生物樣本中Rut的HPLC分析方法,40只SD大鼠(♂)隨機均分成五組(1:1000 nm介質(zhì)3；2:600 nm介質(zhì)3；3:200 nm介質(zhì)3；4:200 nm介質(zhì)2；5:200 nm介質(zhì)1),分別灌胃40 mg·kg

6、-1的納米混懸劑,于設(shè)定的時間點眼眶取血0.5 mL,測定不同時間點的血藥濃度。結(jié)果:1、2、3組比較,200 nm的Cmax較600nm、1000 nm分別提高4.2倍、7.7倍；AUC0→∞分別提高4.3倍、9.4倍；單因素方差分析顯示各組樣本間的Cmax、AUC0→∞有顯著差異(P<0.01)；非參數(shù)檢驗顯示各樣本間的Tmax無顯著差異(P>0.05)。3、4、5組比較；各樣本間的Cmax、AUC0→∞、Tmax的差異無統(tǒng)計學(xué)意義

7、(P>0.01)。說明:減少粒徑可提高Rut的溶解度,促進(jìn)Rut在體內(nèi)的吸收并提高生物利用度；粒徑為200 nm時,析晶介質(zhì)的改變(即表面活性劑的用量和種類變化)對改善Rut在體內(nèi)的吸收無顯著影響。
　　 本文通過對Rut納米混懸劑的構(gòu)建、表征及粒徑與吸收的關(guān)系研究,證實減少Rut的粒徑可改善其吸收,粒徑從1000 nm減少至200nm,吸收總量可提高9倍,同粒徑的吸收無明顯差異。以上結(jié)果為Rut的劑型、劑量選擇、藥效學(xué)與毒性評