非諾貝特納米混懸劑的研究.pdf

1、非諾貝特為第三代氯貝丁酯類降血脂藥，其主要作用機(jī)理是通過抑制HMG_CoA還原酶(膽固醇(TC)合成的主要催化劑)，從而減少了膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的合成。由于非諾貝特水溶性較差，口服生物利用度低，嚴(yán)重限制了其藥理作用的充分發(fā)揮。納米混懸劑是近年來(lái)新出現(xiàn)的一種針對(duì)難溶性藥物的納米載藥系統(tǒng)，通過減小藥物粒徑、增大比表面積，提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率從而提高其口服生物利用度。
　　 本文采用熔融乳化結(jié)合高壓均質(zhì)法制備了非諾貝特納米混懸

2、劑，將藥物加入表面活性劑水溶液中，加熱至藥物熔點(diǎn)以上呈熔融態(tài)，預(yù)乳化成微乳，再進(jìn)行高壓均質(zhì)，熔融態(tài)液滴在均質(zhì)機(jī)空化作用下達(dá)到納米尺寸，最后固化即得納米混懸劑。該方法與傳統(tǒng)直接均質(zhì)法相比，免去了均質(zhì)前原料藥微粉化的過程，且熔融態(tài)藥物均質(zhì)過程所需的壓力小、循環(huán)次數(shù)少，能耗大大降低，同時(shí)還能降低對(duì)機(jī)器的磨損。本論文成功制備了非諾貝特納米混懸劑，完成的主要研究工作及結(jié)果如下：
　　 以粒徑、多分散系數(shù)和zeta電位為指標(biāo)優(yōu)化了處方工藝，

3、選用poloxamer188和PVP K30作為表面活性劑，兩者比例為2:1，表面活性劑和藥物比例為3:1時(shí)制備效果最佳；經(jīng)熔融乳化后在800 bar壓力下均質(zhì)10～12個(gè)循環(huán)粒徑可達(dá)要求，最終所得非諾貝特納米混懸劑平均粒徑為356 nm，多分散系數(shù)為0.19，zeta電位為-38～-46 mv。本方法操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好、能耗低、生產(chǎn)效率高，比較適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
　　 建立了高效液相色譜法進(jìn)行熔融前后非諾貝特穩(wěn)定性考察，紫外分

4、光光度法測(cè)定藥物含量及釋放度的方法。方法學(xué)考察結(jié)果表明，含量測(cè)定方法線性良好，回收率高，日內(nèi)、日間精密度RSD小于1％，方法準(zhǔn)確可靠。本文篩選1％十二烷基硫酸鈉為符合“漏槽條件”的溶出介質(zhì)。體外溶出試驗(yàn)結(jié)果表明，非諾貝特納米混懸劑溶出速率較粗粉和微粉化原料藥都顯著提高。
　　 運(yùn)用掃描電鏡和差示掃描量熱法對(duì)納米混懸劑進(jìn)行了鑒定，結(jié)果顯示非諾貝特制備成納米混懸劑后熔點(diǎn)處吸熱峰消失，表明晶型發(fā)生了改變，可能轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定形態(tài)。
　

5、　 本文建立了血漿中非諾貝特活性代謝物非諾貝酸的HPLC含量測(cè)定方法，色譜條件為：用DIKMA C18(5μm，150 mm×4.6 mm)色譜柱分離，以甲醇-水-10％磷酸(76:241:1)作為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)286 nm。研究了SD大鼠口服給藥四種不同粒徑的非諾貝特樣品后的藥物動(dòng)力學(xué)過程。在不同時(shí)間點(diǎn)采集的血漿樣品經(jīng)乙腈沉淀蛋白，離心后取上清液進(jìn)樣分析，所得血藥濃度數(shù)據(jù)用3P97藥代動(dòng)力學(xué)程序擬合并計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明，

6、非諾貝特樣品經(jīng)口服給藥后的體內(nèi)過程經(jīng)擬合均符合一室模型，與粗粉和微粉原料組相比，納米混懸劑組的生物利用度顯著提高，AUC0-36h和Cmax約為粗粉組的15倍，微粉組的2倍。Tmax的縮短和MRT的延長(zhǎng)說明了納米混懸劑在大鼠體內(nèi)吸收加快，作用時(shí)間延長(zhǎng)，有利于減小給藥劑量，延長(zhǎng)給藥周期。經(jīng)SPSS軟件分析，兩種不同粒徑納米混懸劑組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 本論文探討了非諾貝特納米混懸劑的制備工藝，有效解決了難溶性藥物非諾貝