長(zhǎng)效核黃素納米混懸液注射劑的研究.pdf

1、目前，有40％以上的候選藥物存在溶解性差的問(wèn)題，溶解性差又造成了藥物較低的生物利用度，這往往導(dǎo)致一些品種優(yōu)良的候選藥物被放棄研發(fā)。難溶性藥物的傳遞問(wèn)題成為了藥劑學(xué)研究中的一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。為解決上述難題，本文選擇長(zhǎng)效核黃素(long-acting derivative of riboflavine)作為模型藥物進(jìn)行了納米混懸液(nanosuspensions)注射劑的研究，長(zhǎng)效核黃素的物理化學(xué)性質(zhì)較特殊，具有典型的難溶性藥物的特點(diǎn)，具體工作

2、如下： 1.處方前研究：采用紫外分光光度法測(cè)定長(zhǎng)效核黃素含量，考察其溶解度以及油水分配系數(shù)，結(jié)果表明長(zhǎng)效核黃素分子油水分配系數(shù)較大，是一種偏脂溶性的兩親性分子，適合于制備成水性納米混懸液。 2.處方篩選及工藝優(yōu)化：在經(jīng)過(guò)處方和制備工藝的篩選后，對(duì)制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)，選定以溶劑注入法制備長(zhǎng)效核黃素納米混懸液。制得的長(zhǎng)效核黃素納米粒子呈納米管狀結(jié)構(gòu)，粒徑約280nm，Zeta電位-24.5mv，冷凍和凍干不會(huì)破壞納米粒子結(jié)構(gòu)

3、，凍干后得到長(zhǎng)效核黃素納米粉劑，注射前以水分散，得到均勻穩(wěn)定的納米混懸液。 3.分析方法的建立：分別建立了長(zhǎng)效核黃素及核黃素的體內(nèi)、外HPLC分析方法，方法靈敏準(zhǔn)確。長(zhǎng)效核黃素體外HPLC條件為：流動(dòng)相為甲醇-水(87:13，v/v)，流速1.0ml/min，tR＝6.66min；核黃素體外HPLC條件為：甲醇-1.0％HAc(45:55，v/v)，檢測(cè)波長(zhǎng)267 nm；長(zhǎng)效核黃素體內(nèi)HPLC條件為：甲醇-水(84:16，v/v

4、)，流速1.0 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)269 nm；核黃素體外HPLC條件為：甲醇-1.0％HAc(40:60，v/v)，檢測(cè)波長(zhǎng)267 nm。 4.理化性質(zhì)：高速離心后不影響納米粒子的粒度，長(zhǎng)效核黃素納米混懸液的粒度易受到緩沖鹽的影響，但是動(dòng)物血漿對(duì)其粒度沒(méi)有影響?；鞈乙褐蠓袦缇鷮?duì)穩(wěn)定性稍有影響，高壓滅菌會(huì)破壞粒子結(jié)構(gòu)并影響制劑穩(wěn)定性，凍干粉Co60輻照不影響制劑穩(wěn)定性。長(zhǎng)效核黃素納米混懸液在中性環(huán)境( pH7.4)中穩(wěn)定，酸

5、性和堿性條件下易被降解，主要降解產(chǎn)物為核黃素。長(zhǎng)效核黃素納米混懸液在不同生物系統(tǒng)(酶、血漿)中均會(huì)降解，降解速率大于緩沖鹽系統(tǒng)，健康人血漿中降解t1/2為286.17h，為體內(nèi)緩釋長(zhǎng)效提供了依據(jù)。 5.穩(wěn)定性的研究：對(duì)長(zhǎng)效核黃素納米混懸液進(jìn)行了影響因素的考察，選擇了凍干粉劑型作為最終制劑，確定包裝為棕色西林瓶橡膠塞鋁蓋密封，進(jìn)行到目前的加速及室溫留樣實(shí)驗(yàn)表明長(zhǎng)效核黃素納米粉具有良好的穩(wěn)定性。 6.藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)：藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)建

6、立了兩種SD大鼠模型，甲胺喋呤(MTX)模型主要考察長(zhǎng)效核黃素的預(yù)防效果，結(jié)果表明大鼠給藥沒(méi)有明顯應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)于大劑量MTX注射所引起的口角炎有明顯的預(yù)防作用；配制無(wú)核黃素飼料并建立核黃素缺乏模型，考察長(zhǎng)效核黃素納米混懸液的治療作用，結(jié)果表明，長(zhǎng)效核黃素納米混懸液具有明顯的長(zhǎng)效作用，單次給藥可作用30天以上，給藥組的各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)均優(yōu)于核黃素缺乏組，具有良好的治療效果。 本文采用新的制劑技術(shù)，成功制備了具有良好物理化學(xué)穩(wěn)定性的高濃