吳茱萸堿分散片的研制.pdf

1、目的：痛風(fēng)和高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）已成為威脅我國和世界人民健康的常見代謝性疾病，更是高血壓、冠心病及胰島素抵抗等代謝性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其治療藥物的研究也成為國內(nèi)外關(guān)注的重點(diǎn)。但西藥治療存在不容忽視的問題：①急性期的治療藥物可緩解癥狀，但不能糾正 HUA；間歇期藥物可以降低尿酸水平，卻不能用于痛風(fēng)急性發(fā)作；②藥物副作用大；③痛風(fēng)常伴有多種并發(fā)癥，在藥物的選擇上具有藥效局限性。故亟待開發(fā)安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療痛

2、風(fēng)的藥物。
　　吳茱萸（Euodia rutaecarpa(Juss.)Benth.）是臨床常用中藥，傳統(tǒng)中醫(yī)將其視為溫里藥與其他藥物配伍入方，如治療厥陰頭痛的吳茱萸湯，用于寒濕腳氣腫痛的雞鳴散等。吳茱萸堿(Evodiamine，EVO)是吳茱萸的主要活性生物堿，本課題組前期對我院治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效較好的中藥復(fù)方進(jìn)行拆方、大類成分、單一成分的逐步篩選，首次發(fā)現(xiàn)EVO同時(shí)具有降血尿酸和抑制模型大鼠關(guān)節(jié)足腫脹作用，研究表明EVO抗炎

3、、鎮(zhèn)痛、降血尿酸的作用，可綜合對抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的“標(biāo)”和“本”，目前同時(shí)具有這些作用的抗痛風(fēng)藥物尚無文獻(xiàn)報(bào)道。根據(jù)前期藥效學(xué)研究、藥物性質(zhì)及臨床用藥需求，選擇口服給藥的分散片劑型，制備成EVO分散片。
　　方法：
　　一是EVO的急性毒性及主要藥效學(xué)研究，為EVO分散片的處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。采用最大給藥量測定法研究EVO的急性毒性。設(shè)置高、中、低三個(gè)不同EVO濃度，通過建立相應(yīng)的動(dòng)物模型，研究 EVO抗炎、鎮(zhèn)痛、降尿酸和抑制模

4、型大鼠關(guān)節(jié)足腫脹的作用。采用二甲苯致小鼠耳廓腫脹法，小鼠醋酸扭體法，研究 EVO抗炎、鎮(zhèn)痛的作用；采用踝關(guān)節(jié)注射尿酸鈉致大鼠急性足腫脹模型，研究 EVO對足關(guān)節(jié)腫脹的抑制作用；采用灌胃次黃嘌呤，再皮下注射氧嗪酸鉀鹽致大鼠尿酸增高模型，研究EVO對HUA大鼠模型血尿酸的影響。
　　二是EVO分散片的制備工藝及成型工藝研究。EVO水溶性極差，生物利用度低，通過測定EVO的溶解度、晶型及影響因素試驗(yàn)等考察了EVO的理化性質(zhì)。結(jié)合 EVO

5、理化性質(zhì)及分散片劑型特點(diǎn)，從減小粒徑、增加分散兩個(gè)方面聯(lián)合應(yīng)用對EVO分散片進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)，采用超微粉碎聯(lián)合固體分散技術(shù)進(jìn)行了EVO的制備工藝研究。以粒徑為評價(jià)指標(biāo)，對 EVO超微粉碎時(shí)間進(jìn)行了篩選；以溶出度為評價(jià)指標(biāo)，對 EVO固體分散體輔料及制備方法進(jìn)行了篩選，制備了 EVO固體分散體。通過X-射線衍射、紅外光譜法及掃描電鏡法對 EVO固體分散體進(jìn)行了質(zhì)量評價(jià)，測定了EVO固體分散體的溶解度及溶出曲線，并對溶出曲線進(jìn)行了模型擬合。最后

6、對EVO分散片的成型工藝進(jìn)行處方篩選，單因素試驗(yàn)篩選了填充劑、崩解劑、潤滑劑等輔料的種類，正交試驗(yàn)優(yōu)選輔料配比，制備成EVO分散片。
　　三是EVO分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，制定了EVO分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以EVO為控制本品質(zhì)量的指標(biāo)成分，建立了含量測定和溶出度測定方法，并對三批樣品進(jìn)行了考察。對其性狀、鑒別、含量均勻度等也進(jìn)行了系統(tǒng)研究，建立了 EVO分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。四是 EVO分散片的初步穩(wěn)定性研究。參考2010版《中國藥典》相

7、關(guān)規(guī)定以及本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，對三批中試樣品進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。
　　結(jié)果：小鼠灌胃給藥的EVO最大給藥量為2.68g/kg，未見明顯毒性反應(yīng)，EVO無明顯毒性。EVO具有明顯的抗痛風(fēng)作用，確定的處方規(guī)格用量為10mg/片，片重150mg，每天服用3次，每次2片。EVO水溶性極差，強(qiáng)光、高溫、高濕條件下較為穩(wěn)定。EVO超微粉碎20分鐘即達(dá)到10um以下粒徑。以F68為水溶性載體輔料，采用熔融法制備EVO固體分散體，溶出度達(dá)到60％

8、以上。EVO以微晶狀態(tài)存在于固體分散體載體中。優(yōu)選的處方及制備工藝為：取 EVO原料藥，超微粉碎20分鐘，取10g，與泊洛沙姆18840 g混合均勻，于80℃熔融攪拌30分鐘，立即倒入預(yù)冷的不銹鋼盤中，置-20℃的冰柜冷凍固化4小時(shí)，取出置干燥器干燥1~2日至變脆，粉碎過80目篩，加入微晶纖維素41 g、乳糖41 g，低取代羥丙基甲基纖維素5.5 g、交聯(lián)聚維酮5.5 g、硬脂酸鎂2.5 g、微粉硅膠2.5 g、阿斯巴坦2 g，混勻，壓