糖基改造的新型核苷化合物研究.pdf

1、上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文糖基改造的新型核苷化合物研究姓名：陳堯申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：藥物化學(xué)指導(dǎo)教師：張健存傅磊20080601采用逆合成分析手段對(duì)目標(biāo)化合物的制備方法進(jìn)行了設(shè)計(jì)，采用了在核糖核苷結(jié)構(gòu)上進(jìn)行糖基部分結(jié)構(gòu)改造的路線(xiàn)。21開(kāi)環(huán)核苷，氟，疊氮取代天然核糖核苷經(jīng)選擇性氨基保護(hù)、伯羥基保護(hù)、氧化、還原、磺?；玫?’，3’位活化的開(kāi)環(huán)核苷，與親核試劑疊氮化鈉反應(yīng)得到雙疊氮取代的四種核苷類(lèi)似物，通過(guò)對(duì)反應(yīng)體系水分的控制解決了文獻(xiàn)中

2、與疊氮化鈉反應(yīng)收率低的問(wèn)題。2’，3’位活化的開(kāi)環(huán)嘌呤核苷，與親核試劑四丁基氟化按反應(yīng)得到雙氟取代的嘌呤核苷類(lèi)似物；在開(kāi)環(huán)尿苷的3位氮原子上引入保護(hù)基后再磺?；罨?，然后在2’，3’位進(jìn)行雙氟取代，脫除3位保護(hù)基后進(jìn)行基團(tuán)轉(zhuǎn)化得到相應(yīng)的雙氟取代胞嘧啶核苷類(lèi)似物，解決嘧啶核苷直接氟化無(wú)法得到目標(biāo)化合物的問(wèn)題。在活化的開(kāi)環(huán)嘌呤核苷磺酸酯與疊氮親核取代反應(yīng)中，控制反應(yīng)條件和反應(yīng)物配比，得到3’位疊氮基取代的磺酸酯，進(jìn)一步氟化親核取代反應(yīng)并脫保

3、護(hù)得到2’一氟3’疊氮基無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物。在活化的開(kāi)環(huán)嘌呤核苷磺酸酯的氟化親核取代反應(yīng)中，控制反應(yīng)條件和反應(yīng)物配比，得到新的關(guān)鍵中間體3’位氟取代的磺酸酯，進(jìn)一步發(fā)生疊氮親核取代反應(yīng)并脫保護(hù)得到2’疊氮3’氟無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物。開(kāi)環(huán)尿苷磺酸酯2，2’分子內(nèi)環(huán)合，3’位磺酸酯基被氟化后得到新的關(guān)鍵中間體，與疊氮化鈉反應(yīng)開(kāi)環(huán)得到2’疊氮3’氟產(chǎn)物，脫保護(hù)得到2’疊氮3’氟尿苷。未脫保護(hù)產(chǎn)物活化、氨解并保護(hù)得到2’疊氮3’氟胞苷衍生物。成功