遺傳密碼子起源模型化合物及新型核苷類前藥的合成研究.pdf

1、生命起源是現(xiàn)代科學(xué)3個(gè)前沿問題(天體演化，生命起源，基本粒子理論)之一，也是科學(xué)界的一大難題。“磷”被譽(yù)為空間生命存在的一面旗幟，其特殊作用多年來一直受到科學(xué)界的廣泛關(guān)注。正如諾貝爾獎(jiǎng)獲得者L．Todd所說的那樣：“哪里有生命，哪里就有磷”。此外，大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，在生命起源前期條件下，磷對(duì)許多生物分子，如氨基酸、肽、蛋白、核酸和核糖等的形成都起了重要作用。由此本文將含有P—N鍵的核苷—5’—磷?；被峒柞ィ椿蛎艽a子和手性同一的

2、起源的模型化合物(“3讀1”模型)，作為前生物時(shí)期的起源模型來探討遺傳密碼子的化學(xué)起源。多年來，磷化學(xué)在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用也取得了重大的進(jìn)展，Westheimer等甚至從有機(jī)化學(xué)角度出發(fā)，解釋自然界為什么選擇磷作為核酸的連接體。研究也已表明磷酰化的核苷類似物，如3’—疊氮—3’—脫氧胸苷(AZT)和2’，3’—雙脫氫-2'，3’—雙脫氧胸苷(d4T)，有些具有很高的抗艾滋病病毒活性和低的細(xì)胞毒性，有些已發(fā)展成為一類新的抗艾滋

3、病藥物。本文對(duì)這兩類化合物的磷?；苌锖铣煞椒▽W(xué)進(jìn)行研究。本研究主要工作如下： ⑴建立了一套方便高效的合成核苷—5’—磷?；被峒柞サ姆椒?。以三氯化磷為原料，先與核苷反應(yīng)得到核苷取代的二氯化磷，再加入芐醇發(fā)生Arbuzov反應(yīng)，生成核苷—5'—?dú)淞姿狨?，未?jīng)分離，繼續(xù)和L/D氨基酸(或其他胺)發(fā)生Todd反應(yīng)生成芐基—核苷—5’—磷?；被峒柞?，最后采用H2，10％Pd/C還原芐基，得到產(chǎn)物核苷—5’—磷酰化氨基酸甲酯。該

4、方法條件溫和，反應(yīng)速度快，產(chǎn)率高，對(duì)于合成核苷—5’—磷?；被峒柞パ苌锞哂幸欢ǖ膶?shí)用性。并采用ESI—MS方法研究所合成化合物的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新型的質(zhì)譜裂解重排規(guī)律。 ⑵通過研究核苷—5’—磷?；被峒柞ヮ惢衔锏腘OE效應(yīng)，初步確立了核苷和氨基酸之間的構(gòu)像關(guān)系。提出了在核苷的堿基與氨基酸氫鍵作用下，堿基以順式方向存在，而當(dāng)磷上連有其他氨基時(shí)則以反式方向存在的觀點(diǎn)。通過Gaussian03軟件模擬計(jì)算，得出的氫鍵大小，

5、結(jié)果似乎剛好與遺傳密碼子表相吻合，進(jìn)一步論證了核酸和蛋白的共同起源。 ⑶從提高核苷類藥物生物利用度、延長(zhǎng)作用時(shí)間、降低毒副作用，增加脂溶性等觀點(diǎn)出發(fā)，合成了一系列二芳基—核苷—5’—磷?；?’—硫代磷酰化和5’—硒代磷?；サ暮宋粞苌铮⒗迷摲椒〝U(kuò)展合成了核苷—5’—磷?；保塑铡?’—硫代磷?；焙秃塑铡?’—硒代磷酰化二氨類核苷衍生物，大大增加了核苷衍生物的種類，為今后的藥物開發(fā)提供了更多的選擇。 ⑷對(duì)