磷酸二酯酶4D基因多態(tài)性與急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究.pdf

1、我國(guó)是腦卒中的發(fā)生大國(guó)，現(xiàn)存腦卒中患者700余萬(wàn)人，其中約70％為缺血性腦卒中。隨著生活方式的轉(zhuǎn)變，腦梗死的發(fā)病出現(xiàn)了逐漸年輕化的趨勢(shì)，有國(guó)外資料統(tǒng)計(jì)表明青年卒中發(fā)病率高達(dá)(3.4-11.3)/10萬(wàn)人口[1]，因此，腦卒中每年造成巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)乃至心理負(fù)擔(dān)。腦梗死最常見(jiàn)的病因是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，顱腦動(dòng)脈粥樣硬化最易侵犯頸動(dòng)脈和基底動(dòng)脈等部位，大多數(shù)引起缺血性事件的病變不是位于血管的最狹窄處，而是血

2、管近端動(dòng)脈粥樣斑塊。由于頸動(dòng)脈斑塊破裂或局部血栓形成并脫落導(dǎo)致動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞可引發(fā)腦梗死[2]，因此，頸動(dòng)脈粥樣硬化與腦梗死具有重要關(guān)聯(lián)。典型的動(dòng)脈粥樣斑塊由粥樣核心和纖維帽組成，纖維帽較薄、對(duì)機(jī)械力的抵抗較弱、更易于破裂的易損斑塊(vulnerable plaque)在腦梗死的發(fā)病中起到了重大作用。探討腦梗死患者基因與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，對(duì)于腦梗死的防，治具有重要意義。
　　磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PD

3、E)在體內(nèi)廣泛分布，主要存在于各種炎性細(xì)胞內(nèi)，包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等，共分為4種亞型，包括PDE4A、4B、4C、4D，各種亞型又有多種次亞型[3]。作為其超家族的成員之一的磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase4D，PDE4D)能夠選擇性降解第二信使環(huán)磷酸腺苷(cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和遷移[4]，這是PDE4D與卒中相關(guān)

4、聯(lián)的可能病理生理學(xué)機(jī)制。Gretarsdottir S等從單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）角度論證了PDE4D基因與腦卒中的相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)多個(gè)位點(diǎn)與頸動(dòng)脈源性腦梗死有關(guān)[5]。rs918592位點(diǎn)是由Song等[6]最早發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與非裔美國(guó)女性和高加索女性卒中可能相關(guān)的位點(diǎn)，我國(guó)HeY等發(fā)現(xiàn)該基因位點(diǎn)與我國(guó)河南漢族的缺血性卒中患者有較強(qiáng)的相關(guān)性[7]，目前該位點(diǎn)涉及我國(guó)南方卒中人群也

5、有存在關(guān)聯(lián)的報(bào)道，但目前缺乏具體機(jī)制的研究。
　　研究目的:
　　探討PDE4D基因rs918592位點(diǎn)多態(tài)性與急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者的頸動(dòng)脈斑塊易損性以及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的關(guān)系，探索其與急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的具體機(jī)制。
　　實(shí)驗(yàn)方法:
　　連續(xù)收集2010年2月至2012年11月期間在浙江省臺(tái)州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的浙江臺(tái)州漢族急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者共502例，運(yùn)用聚合酶鏈反

6、應(yīng)-限制性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法分析全部患者PDE4D基因rs918592位點(diǎn)多態(tài)性，通過(guò)超聲測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)并評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊。根據(jù)B超檢查定義的頸動(dòng)脈斑塊及其分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，將399例合并頸動(dòng)脈斑塊的患者，頸動(dòng)脈斑塊呈高回聲的患者納入穩(wěn)定斑塊組(n=253)，呈混合回聲和低回聲的患者納入易損斑塊組(n=146)，比較兩組間的PDE4D基因rs918592位

7、點(diǎn)多態(tài)性差異。并比較不同基因型患者之間的頸動(dòng)脈IMT差異。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果:
　　1.非條件Logistic回歸分析篩選危險(xiǎn)因素可見(jiàn)易損斑塊和穩(wěn)定斑塊組最終進(jìn)入模型的危險(xiǎn)因素有吸煙史[P=0.039，OR=1.753，95％ CI(1.029-2.987)]、LDL-C水平[P=0.000，OR=2.537，95％ CI(1.599-4.024)]、PDE4D基因rs918592位點(diǎn)AA+AG基因型[P=0.017, OR=2

8、.037,95％ CI(1.137-3.651)]。
　　2.易損斑塊組AA+AG基因型頻率與穩(wěn)定斑塊組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[87.0％和75.5％，P=0.006，OR=2.170，95％CI(1.238-3.802)]，易損斑塊組A等位基因頻率分布與穩(wěn)定斑塊組比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[61.3％和53.4％，P=0.029，OR=1.385，95％CI(1.033-1.856)]。
　　3.GG基因型和AA+AG基因型的頸動(dòng)脈IMT分