雷帕霉素轉(zhuǎn)換治療慢性移植腎功能不全的臨床觀察研究.pdf

1、腎移植是治療終末期腎病的有效手段，80年代以來，由于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑(CNI)應(yīng)用于臨床，排斥反應(yīng)率顯著降低，移植腎的短期存活率已明顯提高，但移植腎的長期存活率提高不明顯。慢性移植物腎病(CAN)是影響移植腎長期存活的主要障礙，而慢性移植腎功能不全(CRAD)則是CAN發(fā)展到失代償期在功能上的結(jié)果。慢性移植物功能不全(CRAD)的發(fā)病機制目前尚不清楚，無有效的治療手段，與眾多因素相關(guān)，排斥反應(yīng)和CNI的腎毒性CRAD較為常見及重要的

2、因素。雷帕霉素(RAPA)作為一種新型的免疫抑制劑，具有完全不同于CNI的獨特的作用機制，無腎毒性，抗增殖作用強，即可維持足夠的免疫抑制強度，又可以減輕或者延緩CAN的進展，為臨床上治療慢性移植腎功能不全帶來了希望，但是國內(nèi)在這方面的研究較少。 試驗?zāi)康模?本試驗在以環(huán)孢素為基礎(chǔ)免疫抑制劑的慢性移植‘腎功能不全的患者中，將環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為雷帕霉素，觀察轉(zhuǎn)換后的療效、安全性和可行性。 方法： 選取在我院移植中心

3、行尸體腎移植術(shù)后出現(xiàn)慢性移植腎功能不全(CRAD)的患者20例進行前瞻性研究。在我院腎移植中心既往病人隨訪資料庫中選取9例慢性移植腎功能不全的患者作為對照組。兩組病人均使用環(huán)孢素、MMF和強的松三聯(lián)免疫抑制方案。試驗組和對照組符合統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)換后的治療效果分為顯效、穩(wěn)定和無效，顯效和穩(wěn)定定義為轉(zhuǎn)換成功；無效定義為轉(zhuǎn)換無效。轉(zhuǎn)換方法采用突然轉(zhuǎn)換法，MMF和強的松劑量不變，轉(zhuǎn)換后密切監(jiān)測雷帕霉素的血藥濃度，根據(jù)目標(biāo)濃度個體化

4、調(diào)整雷帕霉素的用量。將轉(zhuǎn)換后12個月作為第1觀察終點，將患者死亡或者恢復(fù)血液透析作為第2觀察終點。轉(zhuǎn)換后統(tǒng)計與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)，觀察肌酐、腎小球濾過率和24小時尿蛋白的變化情況。 結(jié)果： 試驗組患者20例，其中男13例，女7例，平均年齡44.9±11.9歲，移植術(shù)后平均47.5±19.5月；轉(zhuǎn)換時環(huán)孢素平均濃度為98.5±25.8ng/ml，轉(zhuǎn)換時MMF的用量平均為0.96±0.30g／d；轉(zhuǎn)換時強的松用量平均為6.5

5、0±2.35mg／d；所有病人具有良好的依從性。對照組病人9例，其中男6例，女3例，平均年齡43.1±9.5歲，腎臟移植術(shù)后平均47.2±18.8月；轉(zhuǎn)換時環(huán)孢素濃度平均為91.4±16.9ng／ml，MMF的用量平均為0.94±0.27g／d；轉(zhuǎn)換時強的松用量平均為6.11±2.20 mg／d。試驗組20例病人中，有2例退出試驗組，余18例患者轉(zhuǎn)換后完成隨訪，無患者死亡和恢復(fù)血液透析。對照組和試驗組、對照組和轉(zhuǎn)換成功組、對照組與轉(zhuǎn)換無

6、效組在年齡、性別、移植后時間、轉(zhuǎn)換時的肌酐和免疫抑制劑用量均無統(tǒng)計學(xué)差異。轉(zhuǎn)換成功組和轉(zhuǎn)化無效組在轉(zhuǎn)換時肌酐(218.4±53.0 VS 291.6±79.7，P<0.05，t檢驗)、移植后的時間(40.5±18.7 VS 61.0±17.0，P<0.05，t檢驗)、轉(zhuǎn)換時的腎小球濾過率(31.0±4.4 VS 24.6±3.5,p<0.05,t檢驗)和轉(zhuǎn)換時的24小時尿蛋白定量(0.54±0.33 VS 0.98±0.45,p<0.0

7、5,t檢驗)有顯著差別，在年齡、性別、免疫抑制劑用量和雷帕霉素血藥濃度無差別。轉(zhuǎn)換后不良反應(yīng)輕微，急性排斥反應(yīng)(5.6％)，感染(11.1％)，皮疹(16.7％)，腹瀉(16.7％)，口腔潰瘍(11.1％)，下肢水腫(5.6％)；轉(zhuǎn)換后還出現(xiàn)血紅蛋白和血鉀降低，血脂和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，轉(zhuǎn)換成功組尿蛋白增多，但是轉(zhuǎn)換后平均舒張壓和血糖顯著改善。試驗組18例患者中，5例(27.8％)患者腎功能改善，6例(33.3％)患者腎功能穩(wěn)定，7例(38

8、.9％)患者轉(zhuǎn)換治療無效，對照組患者(n=9)的腎功能進行性惡化；對照組與轉(zhuǎn)換成功組肌酐變化趨勢有統(tǒng)計學(xué)意義，對照組與轉(zhuǎn)換無效組肌酐變化趨勢無統(tǒng)計學(xué)意義，轉(zhuǎn)換成功組與轉(zhuǎn)換無效組肌酐變化趨勢有統(tǒng)計學(xué)意義。轉(zhuǎn)換成功組腎小球濾過率顯著改善，轉(zhuǎn)換無效組腎小球濾過率進行性惡化，兩組變化趨勢有統(tǒng)計學(xué)意義。3例(42.9％)轉(zhuǎn)換無效組患者行移植腎穿刺，病理結(jié)果示較嚴(yán)重動脈內(nèi)膜增厚，動脈管腔狹窄，腎小管上皮萎縮、間質(zhì)纖維化和慢性移植腎腎小球病變、腎小球

9、硬化等非特異性改變，其中1例免疫組化和免疫熒光均顯示腎小管周圍毛細(xì)血管(PTC)補體C4d沉積。 結(jié)論： 在腎移植術(shù)后出現(xiàn)慢性移植腎功能不全(CRAD)患者中，突然停用環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為低劑量雷帕霉素聯(lián)合MMF和強的松治療是安全有效的，部分患者可獲得較好的治療效果，但是需要在密切監(jiān)測雷帕霉素的血藥濃度下進行；轉(zhuǎn)換的時機應(yīng)在移植腎發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害之前進行，可能對于輕至中度慢性移植物腎病(CAN)的轉(zhuǎn)換效果較好，具體的轉(zhuǎn)換條件需要進一