慢性腎功能不全研究生課資料新新

1、慢性腎臟病(CKD),,中國不同地區(qū)CKD的患病率,地區(qū) 樣本數(shù) CKD患病率 北京 （＞40歲） 2353人 11.3%廣州（＞20歲） 2213人 10.1%浙江（＞18歲） 795人 13.5%中國還沒有全國性的CKD資料，知曉率只

2、有8.7%。,中國慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，初步結(jié)果顯示，40歲以上人群慢性腎臟病的患病率約為8％～9％.,慢性腎臟病(CKD)已成為威脅全球公共健康的主要疾病,Am J Kidney Dis. 2002; 39: S32-S37,王海燕等，中華腎臟病雜志 2006年 第2期,*美國人口： 2.6億；中國人口13億,,,國內(nèi)數(shù)個(gè)區(qū)域性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：我國普通人群慢性腎臟?。–KD）患病率為10%～13%，推算我國慢性腎臟

3、病患者超過1 億人。預(yù)計(jì)我國尿毒癥患者大概有100～200 萬。尿毒癥消耗衛(wèi)生資源巨大，應(yīng)引起大家的重視。,全球ESRD人群逐年增加，透析現(xiàn)狀不容樂觀,,國外在日本正在接受血液凈化治療的患者約30萬(1.3億人口）美國有超過100多萬的ESRD患者國內(nèi)2000年按照北京市和上海市等地的透析登記數(shù)據(jù)，我國接受血液凈化治療的患者約10～15萬,1. USRDS 2010 Annual Data Report 2. 中華腎臟病雜

4、志. 2001年4月第17卷第2期,,慢性腎臟病是威脅人類健康的全球性重大問題，聯(lián)合國已于2011年將慢性腎臟病增列為全球重大非傳染性疾病，要求各國政府加強(qiáng)對(duì)其的防控。國際腎臟病學(xué)會(huì)、國際腎臟基金聯(lián)盟于2006年確定每年3月份第二個(gè)星期四為“世界腎臟日”，以喚醒人們對(duì)腎臟疾病重要性的認(rèn)識(shí)。我國政府也將尿毒癥的醫(yī)療保障寫進(jìn)政府報(bào)告。我們相信，隨著我國醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展和醫(yī)療保障體系的不斷完善，腎臟病專業(yè)隊(duì)伍的發(fā)展壯大，尿毒癥等重大疾病

5、的防治一定能得到更好的保障。,思考病 例,患者林**，男，30歲，長樂羅聯(lián)馬厝人,　　以“顏面部浮腫伴嘔吐半月，尿量減少1周”為主訴于1997-3-15由門診入院。住院號(hào)5721。,,患者于半月前出現(xiàn)浮腫，以顏面為著，后及全身，浮腫呈凹陷性，伴惡心、嘔吐、食欲減退、腰酸等不適，無少尿，無血尿、尿頻、尿急、尿痛、夜尿增多，無發(fā)熱、心悸、氣促、咯血，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查尿蛋白3+，潛血2+，血Cr304umol/L，BUN 8.9mmol/L

6、，,,雙腎B超示急性炎癥表現(xiàn)，診斷為“急性腎小球腎炎”，予“青霉素”抗感染等治療1周后，顏面浮腫、嘔吐、腰痛等癥狀無明顯改善，并出現(xiàn)尿量減少，每日約400ml，無頭痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、視物模糊、意識(shí)障礙，不能勝任一般活動(dòng)，轉(zhuǎn)診省立醫(yī)院，查Cr1319umol/L，BUN 34.2mmol/L，CO2-CP 11mmol/L，診斷“急性腎小球腎炎 急性腎功能不全”， 建議轉(zhuǎn)診我院。,,入院時(shí)見患者顏面及雙下肢浮腫，腰痛，惡心、嘔吐，納差，神

7、疲乏力，無畏寒、發(fā)熱，寐尚安，尿量減少，約400ml/日，大便調(diào)。,入院查體：,BP 19/10Kpa，舌淡暗，苔白，脈細(xì)。雙腎區(qū)輕叩痛，移動(dòng)性濁音可疑陽性，腰骶部及雙下肢輕度凹陷性浮腫，陰囊腫大，余查體未見明顯異常?！　　　　∪朐汉笾委熡鑵Ⅺ溩⑸湟?、立其丁、多巴胺、ATP、CO-A、肌苷、速尿、刺五加、泰胃美等糾酸、利尿、抗感染、護(hù)胃、改善腎循環(huán)及血透（9次）等治療，,中藥,補(bǔ)脾益腎，通腑泄?jié)幔ㄗC為脾腎氣虛，邪毒內(nèi)閉）：小桂枝9

8、 白術(shù)9 云茯苓20 淮山藥20紅花9 丹參20 莪術(shù)9 生大黃后入9王不留行15 枳殼9 炮山甲先煎9 柴胡9赤白芍各15 土茯苓30 半枝蓮15,入院后檢查：,3-15 血透治療。尿常規(guī)：比重1.015，潛血1+，蛋白 微量。3-17　　　　　　　血透1次。血常規(guī)正常，生化全套：白蛋白、總蛋白降低，膽紅素正常，B

9、UN 7.4mmol/L，Cr 1472umol/L，UA 499umol/L，CO2-CP 17.7mmol/L。3-18 　　　　蛋白定量200mg/24h。,3-19 雙腎B超：,左腎119×63×65mm3，右腎103×58×63mm3，包膜欠光滑，實(shí)質(zhì)回聲稍增粗，集合部回聲增強(qiáng)，結(jié)構(gòu)紊亂。結(jié)論為：雙腎實(shí)質(zhì)與集合部分界不清，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，雙腎無明顯增大。雙腎符合腎炎聲像圖改變。,,血透1

10、次。尿常規(guī)：比重1.015，蛋白1+，潛血1+；血BUN 28.1mmol/L，Cr 1399umol/L，UA 495umol/L，K 2.95mmol/L。尿量漸增多。3-21 　　　蛋白定量150mg/24h。,3-20,3-22 雙腎B超：,雙腎符合腎炎改變，未見縮?。荒虺Ｒ?guī)：蛋白（±），潛血1+；免疫監(jiān)測：抗核抗體（+），滴度1:10，IgA 0.87g/L，IgM 1.73g/L，IgE 202 IU/ml，C

11、3 0.98g/L，C4 0.35g/L。尿量1500ml-1900ml。血透1次。,,尿量2000余ml，BUN 18.7mmol/L，Cr 864umol/L，電解質(zhì)及CO2-CP正常；尿比重1.016，余陰性；常規(guī)正常。3-25　　　　　血透1次。3-27 　BUN 19.4mmol/L，Cr 659umol/L，電解質(zhì)及CO2-CP正常。3-28 　　　　血透1次。,3-24,,尿常規(guī)：比重1.015，葡萄糖 微量，蛋

12、白1+，潛血2+。3-31 BUN 15.9mmol/L，Cr 581umol/L，CO2-CP 20.3mmol/L。4-1 　　　　　血透1次。（以上生化結(jié)果均為透前）,3-29,,血透1次。尿常規(guī)：比重1.010，葡萄糖 微量，蛋白 微量，潛血1+。4-7 BUN 9.8mmol/L，Cr 406umol/L，電解質(zhì)及CO2-CP正常。4-9 　　血透1次。4-12 尿常規(guī)：蛋白、葡萄糖微量，潛血1+。,4-5,

13、,BUN 9.5mmol/L，Cr 381umol/L。尿量1500-2500ml。4-17　　　　　　血透1次。4-22 BUN 10mmol/L，Cr 345umol/L。4-23 尿常規(guī)：比重1.020，葡萄糖 微量，蛋白1+，潛血1+。,4-14,,尿蛋白定量 77mg/24h。 4-29 BUN 9mmol/L，Cr 293umol/L。5-12 BUN 12mmol/L，Cr 290umol/L，電解質(zhì)

14、及CO2-CP正常。,4-28,,住院近60天,停止血透,但出院時(shí)Cr 290umol/L，到門診后完全以中藥長期調(diào)理,肌酐在100umol/L波動(dòng)，尿蛋白微量到陰性。但經(jīng)常胃脘悶痛。追問病史，患者曾因腰痛（腰椎骨質(zhì)增生）服用中藥，服用后劇烈嘔吐，經(jīng)鑒定含木通60g。,馬兜鈴酸腎?。ˋAN）:,含有馬兜鈴酸類（AAs）化合物的常用中藥有馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤、細(xì)辛等。這一類藥具有抗炎、抗腫瘤活性和免疫機(jī)制作用，而被廣泛

15、使用?，F(xiàn)在人們研究發(fā)現(xiàn)其具有致癌、致畸、和引起腎損害的嚴(yán)重副作用。,馬兜鈴酸類（AAs）及其代謝產(chǎn)物的毒理學(xué)和發(fā)病機(jī)制,1、直接毒性損傷作用，毒性與劑量有關(guān)，造成腎小管上皮細(xì)胞損傷、壞死和細(xì)胞凋亡；2、抑制細(xì)胞損傷修復(fù)作用。腎小管上皮通常具有強(qiáng)大的自身修復(fù)能力，當(dāng)腎毒性損傷發(fā)生后，在清除壞死、脫落的上皮細(xì)胞的同時(shí)，損傷較輕或未損傷的腎小管上皮細(xì)胞可進(jìn)入增殖活躍狀態(tài)，使腎小管的完整性得以修復(fù)。而AAN可使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，抑制了

16、細(xì)胞損傷修復(fù)能力；,,3、誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化），易纖維化；4、致組織缺血及微血管損傷；5、致腎間質(zhì)纖維化；,AAN的腎臟病理具有一定的特征性：,服用過量藥物的患者，光鏡可看到類似急性腎小管壞死（ATN）的嚴(yán)重腎小管上皮細(xì)胞損傷表現(xiàn)，如嚴(yán)重的細(xì)胞變性、壞死或崩解脫落等。常伴有腎小管裸基底膜形成。慢性中毒者常見腎小管變性、腎小管萎縮、炎細(xì)胞浸潤、間質(zhì)纖維化等。,什么是慢性腎臟?。–KD）？,凡是存在腎損傷或腎功

17、能下降，且持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月，就說明已經(jīng)患有CKD。什么是腎損傷？ 腎損傷是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常；衡量指標(biāo)有：血、尿成分異常或醫(yī)學(xué)影像學(xué)（B超等）檢查異常腎功能下降又是指什么呢？ 就是指：GFR（腎小球?yàn)V過率） ＜60ml/min/1.73m2,慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南，王海燕等譯,慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南，王海燕等譯,慢性腎臟?。–KD）的分期,,,2010 年中華腎臟病學(xué)會(huì)開展的1 萬余例慢性腎

18、臟病住院病人的流行病調(diào)查工作，初步明確了我國慢性腎臟病住院患者的病因構(gòu)成和診治現(xiàn)狀。在我國，原發(fā)性腎小球疾病仍然是主要病因占半數(shù)以上，繼發(fā)性腎病中前兩位的是糖尿病腎臟病和狼瘡性腎炎。CKD 常見的伴隨疾?。?gt;45%）依次為礦物質(zhì)和骨代謝異常、貧血、高血壓、高脂血癥、低白蛋白血癥、高尿酸血癥。慢性腎臟病患者合并心血管疾病和腦血管疾病明顯高于普通人群。高血壓、糖尿病、貧血、高尿酸血癥等是腎功能減退的相關(guān)因素。,,慢性腎臟病變?cè)缙诎l(fā)展較

19、慢，一但腎小球?yàn)V過率降到正常的25%左右，即使解除原發(fā)疾病的始動(dòng)因素，仍不可避免地發(fā)生終末期腎功能衰竭，而其最終結(jié)局均為腎小球硬化，腎間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮，故此人們致力于研究慢性腎功能不全進(jìn)展的機(jī)制及干預(yù)措施。,一、血液動(dòng)力學(xué)改變,當(dāng)腎實(shí)質(zhì)減少后，剩余健存腎單位、腎小球血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力和流量增加導(dǎo)致單個(gè)腎小球?yàn)V過率（SNGFR）增加,SNGFR的上升，即腎小球高灌注和過度濾過，這是所有剩余腎單位在病程進(jìn)展中的共

20、同途徑之一，是機(jī)體為維持生命活動(dòng)而代償?shù)慕Y(jié)果.其結(jié)果造成腎小球微血管內(nèi)高血壓和腎小球血漿流量增加，腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張，這些病理變化的結(jié)局是腎小球硬化。剩余腎單位進(jìn)一步SNGFG升高，又使一批腎小球走向硬化，形成惡性循環(huán),因此，血液動(dòng)力學(xué)改變是慢性腎衰病程不斷惡化的重要機(jī)理.,,CKD的進(jìn)展-腎小球高濾過學(xué)說,,腎小球 高壓力 +高灌注/高濾過,過度肥大增生,腎小球硬化,健存腎單位代償性工作負(fù)荷加重腎小球“三高”狀態(tài)：

21、 高灌注、高壓力、高濾過,二、腎臟細(xì)胞的活化,腎臟細(xì)胞包括固有細(xì)胞（腎小球上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)膜系胞、腎小管上皮細(xì)胞，腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞），外界侵潤的單核－巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。這些細(xì)胞在不同的內(nèi)外因素作用下活化，對(duì)進(jìn)展性腎病的發(fā)生，發(fā)展有著重要的影響。,三、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）增生,ECM位于細(xì)胞的周圍,主要由膠原纖連蛋白(FN),層粘蛋白(LN)、彈性蛋白、蛋白多糖,氨基聚糖等組成。ECM對(duì)細(xì)胞的生理功能起著非常重要的

22、作用,它不僅是細(xì)胞的粘附及支持所必需的物質(zhì)，而且是直接影響細(xì)胞的營養(yǎng)、代謝、增殖、分化和遷移,許多細(xì)胞因子通過ECM對(duì)細(xì)胞的生長、增殖和分化起調(diào)控作用。在病理情況下許多器官如肺間質(zhì)纖維化、肝硬化等病理改變都與ECM有密切關(guān)系.近年的研究發(fā)現(xiàn),腎小球內(nèi)ECM的大量積聚是腎小球硬化的重要病理基礎(chǔ)。,,腎小球ECM的各種成分均來自腎小球固有細(xì)胞。體外細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí),系膜細(xì)胞能產(chǎn)生Ⅳ型、Ⅴ型膠原、FN、LN、硫酸類肝素等蛋白多糖；上皮細(xì)胞能合成多

23、種蛋白多糖。腎小球既能合成ECM的各種成分，同時(shí)也能合成降解ECM的多種酶。在生理情況下，腎小球內(nèi)ECM的合成和降解保持動(dòng)態(tài)平衡，以維持正常的生理功能。由于遺傳因素、生長因子的作用，炎癥介質(zhì)、血液動(dòng)力學(xué)變化、代謝紊亂和飲食因素等引起的腎小球系膜細(xì)胞的形態(tài)或性質(zhì)改變而破壞了這種平衡，造成了腎小球系膜基質(zhì)的過度積聚引起腎小球硬化。,四：脂代謝紊亂,高脂血癥與腎臟病關(guān)系密切，它既是許多原發(fā)或繼發(fā)性腎臟病的常見臨床表現(xiàn)，本身又參與了腎臟病的發(fā)生

24、發(fā)展。許多學(xué)者認(rèn)為腎小球硬化與動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)理、及其和高脂血癥間的關(guān)系有許多相似之處。,,動(dòng)物試驗(yàn)：給正常大鼠喂養(yǎng)高膽固醇食物，數(shù)周內(nèi)即可發(fā)現(xiàn)腎小球細(xì)胞增多，系膜基質(zhì)區(qū)增寬，其后出現(xiàn)蛋白尿并逐漸發(fā)展為局灶性腎小球硬化。給腎炎模型的動(dòng)物應(yīng)用降血脂和多聚不飽和脂肪酸等治療措施，能明顯減輕尿蛋白，減少局灶性腎小球硬化的產(chǎn)生和減輕腎功能惡化等有益的效益。這些研究都說明高脂血癥是誘發(fā)和／或加重腎小球損傷的重要因素之一。,五：腎小管間質(zhì)損害,慢性腎

25、病進(jìn)展，除了腎小球本身外，和小管間質(zhì)病變有很大關(guān)系。近年來無論人類原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球腎炎，還是實(shí)驗(yàn)性腎炎模型的研究結(jié)果均表明，腎小管間質(zhì)病變較腎小球病變，對(duì)腎功能損傷和預(yù)后有更密切的相關(guān)性，越來越為人們重視。,機(jī)理,1、間質(zhì)纖維化使小管間毛細(xì)血管狹窄，血管阻力增加，引起腎小球血流量下降。2、腎小管，猶其是近端腎小管萎縮必然損傷腎小管功能，通過球管反饋機(jī)制影響腎小球的某些功能，如腎小球?yàn)V過率。目前已證實(shí)除微小病變外，其他類型的腎炎小管

26、間質(zhì)損害與GFR間有高度的相關(guān)性。3、腎小管病變直接引起腎小球硬化或纖維性新月體病變。,六：高蛋白飲食,高蛋白飲食可以明顯影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而改變腎小球?yàn)V過，其主要是通過興奮RAS提高腎小球跨膜壓以及改變腎小管、腎小球反饋情況等而完成。蛋白中一些氨基酸，特別是精氨酸，對(duì)擴(kuò)張入球小動(dòng)脈也有作用。此外，高蛋白飲食又隨著胰島素分泌增加，胰高血糖素也分泌增加，后者可以提高GFR，高蛋白飲食經(jīng)胃腸道吸收時(shí)在肝臟可以分泌腎小球加壓肽，它可以促

27、進(jìn)腎小球跨膜濾過壓使GFR上升,,正常人攝入蛋白為1.8g/KG/天后，GFR上升明顯增加，可以達(dá)20～25％，部分糖尿病者甚至可以達(dá)到30％。1986年Andrews做動(dòng)物試驗(yàn)：以不同蛋白質(zhì)入量喂養(yǎng)大鼠2—4周后，人工造成腎缺血，結(jié)果：高蛋白入量（60％）鼠于腎缺血后3天，死亡93％；正常蛋白入量（20％）鼠69％死亡；大部分死于缺血4天內(nèi)；低蛋白入量（5％）鼠88％存活；無蛋白飲食100％存活。這一結(jié)果說明缺血前飲食中蛋白的量，對(duì)缺

28、血后腎功能的變化，有非常顯著的影響。,高蛋白飲食對(duì)病人的影響：,1、含氮物質(zhì)潴留，導(dǎo)致癥狀加劇。2、蛋白合成減少，分解代謝增加，支鏈氨基酸分解增加。3、導(dǎo)致腎小球三高狀態(tài)，促進(jìn)腎小管高代謝。4、水鈉潴留加重高血壓。5、加劇繼發(fā)甲旁亢。6、加重蛋白尿，7、減少ACEI的敏感性。,七：高血壓,人的腎動(dòng)脈分支于腹主動(dòng)脈，血流壓力高，故腎臟比其它器官更容易受高血壓的影響。正常時(shí)小葉間動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈有自我調(diào)節(jié)能力，能緩沖機(jī)體高血壓時(shí)

29、對(duì)小球的影響。,,當(dāng)病變（節(jié)段性玻璃樣變和壞死）使小葉間動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈的自我調(diào)節(jié)能力降低，致腎小球毛細(xì)血管直接受到體循環(huán)高血壓的影響，而使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓亦明顯增高，使殘存腎單位高血流、高灌注狀態(tài)進(jìn)一步加劇。腎內(nèi)小動(dòng)脈也可對(duì)血壓長期升高產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能的反應(yīng)，如平滑肌細(xì)胞增生，肌層肥厚，管壁管腔比例增加，當(dāng)管壁肥厚管腔狹窄到一定程度，將造成殘存腎單位的缺血性病變，引起腎素——血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活，使腎內(nèi)RAS激活的相鄰腎單位進(jìn)

30、一步出現(xiàn)高灌注，同時(shí)導(dǎo)致某些激酶活性增加，及某些癌基因表達(dá)異常。,,另外，ATⅡ升高后又刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF—β），誘導(dǎo)系膜細(xì)胞增生及肥大，促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)蛋白的合成，同時(shí)抑制其降解。因此，高血壓也可通過分子調(diào)控機(jī)制，影響腎臟細(xì)胞的生長和功能，使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）增加，最終發(fā)展為腎硬化。由于腎小管的血液供應(yīng)來源于腎小球，對(duì)缺血更敏感，故腎小管病變先于腎小球，早期混濁腫脹，以后腎小管萎縮，基底膜增厚，腎間質(zhì)纖維化，由于缺血

31、性腎小管病變，尿濃縮功能減退，病人夜尿增多，這是高血壓腎損害最早出現(xiàn)的癥狀。,八：蛋白尿,蛋白尿不僅是腎臟疾病的結(jié)果，而且在腎臟慢性病變的進(jìn)行性發(fā)展中獨(dú)立地起重要作用。,,1、尿蛋白對(duì)腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性；2、尿蛋白本身或通過其誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，產(chǎn)生趨化物質(zhì)，使炎癥細(xì)胞侵潤間質(zhì)，繼發(fā)腎組織損傷；3、尿蛋白刺激系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，促使腎小管上皮細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致基質(zhì)

32、蛋白的大量沉積和腎間質(zhì)纖維化；4、氨的生成增加，腎小球腎炎患者尿中氨的水平與尿蛋白水平、密切相關(guān)，尿蛋白再吸收增多經(jīng)代謝后促使氨生成增加，氨可經(jīng)旁路途徑激活補(bǔ)體，可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。5、蛋白尿引起小管間質(zhì)缺氧加重。,,美國有一組研究：用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）降低蛋白尿后，慢性腎衰惡化速率明顯減慢，而且只有ACEI降低了蛋白尿的病人中才觀察到ACEI有延緩腎病惡化的作用，用其他降壓藥尿蛋白無減少。給動(dòng)物低蛋白飲食可明顯降低尿蛋

33、白量并避免腎衰的發(fā)生,九：瘦素（Leptin）,瘦素是1994年發(fā)現(xiàn)的一種具有重要生物活性的多肽類激素，它是肥胖基因的蛋白產(chǎn)物。主要功能：調(diào)節(jié)脂肪代謝、維持機(jī)體能量平衡、促進(jìn)組織創(chuàng)傷修復(fù)、血細(xì)胞生成及血管形成、影響胰島β細(xì)胞分泌功能、使交感神經(jīng)興奮及排鈉利尿。,,人們最早對(duì)瘦素產(chǎn)生興趣是由于它與肥胖有關(guān)。肥胖者脂肪分泌瘦素影響攝食行為，使食欲下降，攝入減少，同時(shí)使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，活動(dòng)力增加，機(jī)體耗能增加。脂肪量增加時(shí)血瘦素水平高，其作

34、用增強(qiáng)，使機(jī)體動(dòng)員脂肪耗能，以維持體重穩(wěn)定。腎衰患者同肥胖的人一樣，血漿水平常常明顯高于正常人。,升高的原因：,1、排出障礙（腎臟是清除瘦素的重要器官之一，血中81%Leptin經(jīng)過腎小球?yàn)V過，在腎小管重吸收并被降解，它在血中未能檢測到）2、炎癥。3、高胰島素血癥。4、性別，男＜女。5、年齡，年齡大的瘦素水平降低。,腎衰時(shí)血瘦素升高的意義：,1、  導(dǎo)致厭食：厭食是CRF早期及突出的癥狀之一。2、使能量消耗增加。3

35、、導(dǎo)致尿毒癥糖耐量異常因素之一。4、促進(jìn)血細(xì)胞形成（RBC）。5、影響應(yīng)激能力：瘦素可抑制應(yīng)激狀態(tài)下，下丘腦——垂體——腎上腺的分泌功能，影響糖皮質(zhì)激素水平，使其應(yīng)激能力下降。6、促增殖及硬化作用：裸鼠注入Leptin72小時(shí)，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖TGF—βmRNA表達(dá)增加，若持續(xù)應(yīng)用3周，則TGF—βmRNA持續(xù)上升，Ⅳ型膠原mRNA及其蛋白水平也增加，尿蛋白增加，腎小球硬化，在體內(nèi)證實(shí)Lpetin是一種促腎生長及促增殖因子。,C

36、KD進(jìn)展機(jī)制-矯枉失衡學(xué)說,例：GFR PTH PTH毒性 尿P排泄 尿P排泄 腎性骨病 血P 血鈣 血P 血鈣 皮膚神經(jīng)病變,,,,,,,,失衡,矯枉,新的失衡,,,,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),? 循環(huán)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 通過內(nèi)分泌途徑發(fā)揮作

37、用，在高血壓發(fā)病中具有重要意義? 器官局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS) 通過旁分泌途徑發(fā)揮作用，在器官局部損傷上具有重要意義,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),腎臟具有完整的局部RAS系統(tǒng)，包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）及血管緊張素Ⅱ受體（AT1R）,應(yīng)用ACEI類藥治療CKD適應(yīng)證： ? 降低系統(tǒng)高血壓 ? 減少尿蛋白排出 ? 延緩腎損害進(jìn)展抑制血管緊張素Ⅱ保護(hù)腎臟機(jī)制： ? 血壓依

38、賴性保護(hù)機(jī)制 ? 非血壓依賴性保護(hù)機(jī)制,ACEI類藥物降血壓機(jī)制,MON-SL-0023-0311-0312,ACEI的作用機(jī)理,,,血壓依賴性腎臟保護(hù)機(jī)制,CKD時(shí)腎小球入球小動(dòng)脈常處于擴(kuò)張狀態(tài)，系統(tǒng)高血壓易傳入腎小球內(nèi)，導(dǎo)致高壓力、高灌注、高濾過，促進(jìn)腎小球硬化發(fā)生降低系統(tǒng)高血壓即可間接降低球內(nèi)“三高”，保護(hù)腎臟,ACEI能直接擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈擴(kuò)張出球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張入球小動(dòng)脈→降低球內(nèi)“三高”，從而保護(hù)腎臟,非血壓依賴性

39、腎臟保護(hù)機(jī)制,,出球小A擴(kuò)張,出球小動(dòng)脈,,,改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性AⅡ能改變腎小球?yàn)V過膜孔徑屏障，增加大孔物質(zhì)通透性ACEI 阻斷了AⅡ生成，故能減少尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過,非血壓依賴性腎臟保護(hù)機(jī)制,AⅡ刺激腎小球細(xì)胞增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）產(chǎn)生 AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物(PAI）生成→纖溶酶原激活劑tPA被抑制→纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生減少→ ECM降解減少 ACEI阻斷了

40、AⅡ的上述致病作用，故能減少ECM蓄積,非血壓依賴性腎臟保護(hù)機(jī)制,降低腎小球內(nèi)“三高” 間接效應(yīng) 直接效應(yīng) 改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性 減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積,抑制AⅡ的腎臟保護(hù)作用機(jī)制,腎功能的評(píng)估,,,一個(gè)理想的腎小球?yàn)V過率的內(nèi)源性指標(biāo)應(yīng)有具備以下特性：在體內(nèi)以恒定的速率產(chǎn)生；可以自由的通過腎小球；不被腎小管重吸收入血；腎小管不分泌該物質(zhì)；僅通過腎臟排出。(菊粉）,肌酐,1,肌酐是一種理想的濾過指標(biāo)，其清除率近似

41、等于GFR.2,肌酐的排泄率在不同的個(gè)體、不同的時(shí)間都是恒定的；3、在不同的實(shí)驗(yàn)室，血肌酐的測定是準(zhǔn)確的、可以重復(fù)的。但實(shí)際上，影響肌酐的因素很多。肌酐能夠自由的從腎小球?yàn)V過，但是它同樣可以由近端腎小管分泌。因此尿中肌酐的排泄量是濾過的和分泌的肌酐的總和。因此肌酐清除率過高的估算了GFR.在正常人，這一偏差大約是10%—40%，而在CKD的病人，這一偏差更高，且不可預(yù)測.,,血清肌酐水平能代表腎功能嗎?,血清肌酐

42、 (mmol/L),年齡,血清肌酐,,,Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20,,GFR－更敏感的評(píng)估腎功能的指標(biāo),估算 GFR (ml/min),估算 GFR,血清肌酐,血清肌酐 (mmol/L),年齡,,,,,Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20,GFR的測定

43、99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像法,99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像法測定GFR是目前廣泛應(yīng)用的方法不用收集病人的血、尿標(biāo)本，且技術(shù)簡化、省時(shí)，能測量患者的分腎功能而被廣泛應(yīng)用于臨床目前應(yīng)用最多的是改良的Gates 法John S等、Itoh K等以多血漿法核素的血漿清除率作為參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)Gates法進(jìn)行評(píng)價(jià) 總體結(jié)論是：該方法與真實(shí)GFR（tGFR）存在顯著差異。Gates法獲得的GFR的準(zhǔn)確性甚至不如公式法和Cc

44、r。,GFR的估算內(nèi)生肌酐清除率,內(nèi)生肌酐清除率方法（24h留尿計(jì)算法）：1.低蛋白飲食３天，禁肉類，少動(dòng)2.第４天晨留尿(24小時(shí))，同步取血、尿測定Cr3.計(jì)算: 尿肌酐濃度(μmol/L)×24小時(shí)尿量(ml) 血漿肌酐濃度（μmol/L）×1440(min),,Ccr (ml/min）＝,GFR的估算內(nèi)生肌酐清除率,優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格便宜， 操作方便

45、缺點(diǎn) 留取尿量不準(zhǔn)確 腎小管分泌肌酐，Ccr往往過高估計(jì)GFR的真實(shí)值。 當(dāng)GFR在15-25ml/min/1.73m2時(shí)，Ccr/GFR=1.6：1 當(dāng)GFR＞100ml/min/1.73m2時(shí) Ccr/GFR=1.15：1 Giovannetti S, Barsotti G: In defense of creatinine clearance. Nephron 59:11-14,1991,GFR的估算內(nèi)

46、生肌酐清除率,其準(zhǔn)確性并不優(yōu)于公式法臨床不再常規(guī)推薦使用24小時(shí)尿標(biāo)本法測定肌酐清除率，作為估計(jì)腎功能水平的方法。（Lesley A. Stevens, M.D etc. Assessing kidney function—Measured and Estimated GFR. N Engl J Med 2006; 354:2473-2483.）下列情況下可考慮應(yīng)用： 特殊飲食 (素食者飲食、肌酸補(bǔ)充) 異常肌肉容量 (

47、截肢術(shù)后、營養(yǎng)不良、肌肉萎縮) 接受透析的病人,MDRD公式,GFR(ml/min/1.73m2)=170×（Scr)0.999×（年齡）-0.176×（SUN）-0.170×（白蛋白）+0.318×（0.762女性）×（1.180黑人）levey,1999 N=1070,558驗(yàn)證,血肌酐倒數(shù)公式,Ccr(ml/min)=100/Scr,腎臟病病人生存質(zhì)量指導(dǎo)

48、（K/DOQI）推薦使用腎小球?yàn)V過率（GFR）判斷腎功能,Cockcroft-Gault 公式GFR（ml/min/1.73m2）= 0.84 ×Ccr ×1.73 / 體表面積(m2)Ccr代表從Cockcroft-Gault公式計(jì)算出來的肌酐清除率 成年人的體表面積平均在1.73 m2左右，也就是說，GFR=0.84×Ccr,K/DOQI Clinical Practice Guide

49、lines on Hypertension and Antihypertension Agents in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis，2004.史浩等,中國實(shí)用內(nèi)科雜志2006年5月第26卷第9期：665-9.,按照上述方法計(jì)算的中老年人GFR*,GFR 60—89 輕度下降 GFR 30---59 中度下降根據(jù)K/DOQI的定義， GFR<60 ,連

50、續(xù)三個(gè)月以上定義為慢性腎病,* 血清肌酐以中老年人的平均值87.5μmoI／L計(jì)算,K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertension Agents in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis，2004.李翠芬等，心肺血管病雜志2005 年8 月第24 卷第3 期：P129-31。,,目前臨床上最常

51、用的檢測GFR內(nèi)源性指標(biāo)主要有血清肌酐（SCr）、內(nèi)生肌酐清除率（CCr）、β2-微量球蛋白（β2-MG）等，SCr、β2-M，容易受到很多因素（如年齡、性別、肌肉量、炎癥、膽紅素、血糖、頭孢類抗生素等）的影響而產(chǎn)生較大的波動(dòng)。此外SCr、β2-M水平并不能精確反映GFR的早期變化，尤其對(duì)總腎功能損害不到50%的患者缺乏敏感性。內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）需要留取24 h尿液，常受到收集量不夠準(zhǔn)確、收集樣本時(shí)間長、尿液酸堿度可影響尿肌酐的測

52、定。,,胱抑素C是一種低分子量非糖化堿性蛋白質(zhì)，所有的有核細(xì)胞都能穩(wěn)定地產(chǎn)生，存在于人體的體液中。胱抑素C幾乎完全被腎小球?yàn)V過，然后由腎小管重吸收，緊接著被降解，并且腎小管不分泌，也不通過腎小管排泄。胱抑素C不受炎癥反應(yīng)、性別、肌肉以及年齡變化的影響。在腎移植患者血清胱抑素C(SCysC)濃度作為移植腎功能測定指標(biāo)的可行性和臨床應(yīng)用價(jià)值。,,胱抑素C(Cystain Cys C)是新進(jìn)發(fā)展起來的評(píng)價(jià)腎功能早期損害的一個(gè)靈敏標(biāo)志物。優(yōu)點(diǎn)是

53、方法簡便，血清濃度穩(wěn)定，可隨時(shí)進(jìn)行檢測。,,胱抑素C基因在所有被觀察的組織均表達(dá)并廣泛存在于各種體液中。如：血液、腦脊液、唾液、精液、尿液等，以腦脊液中含量最高，尿液最低。胱抑素C的生理功能應(yīng)能調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，在細(xì)胞內(nèi)肽類和蛋白質(zhì)的代謝中起重要作用，特別是在膠原代謝中，能使一些前激素的蛋白水解，釋放于靶組織中發(fā)揮各自的生物學(xué)作用。它的基因突變、體液中含量的升高或降低直接與多種疾病有關(guān)。,,胱抑素C的基因結(jié)構(gòu)與生物特性　　胱

54、抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，簡稱Cys C。它有122個(gè)氨基酸組成，帶正電荷，等電點(diǎn)為9.3，是堿性非糖化低分子蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為13 300。,,在臨床上對(duì)腎功能可能受損或輕中度受損的患者中，對(duì)于GFR的下降，當(dāng)SCr尚處于正常水平時(shí)，血清胱抑素C已出現(xiàn)升高。說明血胱抑素C比SCr更靈敏、準(zhǔn)確。由于腎臟有強(qiáng)大的儲(chǔ)備能力和代償能力，當(dāng)腎小球?yàn)V過功能下降到正常的1/3時(shí)，SCr和血尿素氮（BUN）仍可在正常范圍。因而在臨

55、床上，用SCr和BUN評(píng)價(jià)GFR存在盲區(qū)。血清胱抑素C水平是一種簡便、精確、靈敏的評(píng)價(jià)GFR指標(biāo)，能較早地發(fā)現(xiàn)腎臟濾過功能受損，彌補(bǔ)了臨床上其他腎小球?yàn)V過功能指標(biāo)的不足，為臨床早期診斷腎小球?yàn)V過功能受損提供依據(jù)。,糖尿病腎病的概況,,DN的流行病學(xué),1TDM中DN占45％, 70％ 1TDM終死于DN尿毒癥. 出現(xiàn)蛋白尿，45％ 1TDM在55歲以前死于尿毒癥 2TDM中DN發(fā)生率15％～60％, 有10～20年病程的患者約有50％

56、發(fā)生臨床DN 歐美資料：在終末期腎功能衰竭患者中DN占首位，為36.39% ,占透析及腎 移植的1/3,DN：糖尿病腎病ESRF：終末期腎功能衰竭,糖尿病腎病患病率和發(fā)病率,,糖尿病腎病是一種以糖尿病微血管并發(fā)癥為主的病變，由于慢性高血糖導(dǎo)致多種腎臟細(xì)胞的功能失調(diào)和損傷，最終可進(jìn)至慢性腎衰竭。近10年來新增糖尿病腎病患者成倍增長，目前歐美發(fā)達(dá)國家糖尿病腎病占終末腎臟病的50%左右，在我國約占25%，但呈持續(xù)升高的趨

57、勢。1型和2型糖尿病發(fā)病機(jī)制雖有差異，但其導(dǎo)致的腎損害，包括小球小管和間質(zhì)的損害幾乎一致，包括足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和腎血管內(nèi)皮細(xì)胞等。,慢性腎衰的主要病因,70年代：1. 慢性腎炎2. 慢性間質(zhì)性腎炎3. 糖尿病腎病4. 其它90年代：1. 糖尿病腎病(USA 40%)2. 高血壓腎病(USA 33%)3. 慢性腎炎(USA 約10%) 4. 慢性間質(zhì)性腎炎5. 缺血性腎病6. 其它：如囊

58、性腎病,我國終末期腎病血液透析治療現(xiàn)狀：,截止2010 年底在透22 萬余人，病因構(gòu)成為原發(fā)性腎小球疾病57.4%，糖尿病腎病16.4%，高血壓腎損害10.5%。死亡病因主要是心血管事件、腦血管事件和感染。我國血液透析治療質(zhì)量和并發(fā)癥防治的整體水平，與國外發(fā)達(dá)國家還存在很大差距，例如，血紅蛋白超過110g/L 僅20%，血壓控制在140/90mmHg 的達(dá)標(biāo)率為39％。透析器使用81.1%為國外公司產(chǎn)品，國產(chǎn)僅占18.9%；而國產(chǎn)血

59、液透析機(jī)使用不足5%。提高血液凈化設(shè)備的國產(chǎn)市場占有率，降低血液凈化治療的費(fèi)用，重視和推廣腹膜透析治療，是提高我國尿毒癥病人的救治率的重要措施。,DM患者DKD的發(fā)生率,DKD患者腎衰竭的發(fā)生率,1型DM：30%～40%2型DM：5% ～60%,*25%DKD于20年左右進(jìn)入腎衰竭,糖尿病腎病概況,中國醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)慢性并發(fā)癥研究組調(diào)查全國30個(gè)省市自治區(qū)1991- 2000年間，24496例住院糖

60、尿病患者中 早期腎病 18.0 % 臨床腎病 13.2 % 腎功能不全 5.3 % 尿毒癥 1.2 % 腎臟病變總計(jì) 33.6 %,全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及其相關(guān)危險(xiǎn)因素10年回顧性調(diào)查分析.《中國糖尿病雜志》，2003，11（4）,DN占ESRD的比率,,,中國,美國,● 我國為15%，其中臺(tái)灣地區(qū)已達(dá)26

61、%● 美國為45%,,,血流動(dòng)力學(xué)改變 ↑GFR ↑腎體積,結(jié)構(gòu)改變↑腎小球基底膜厚度 系膜擴(kuò)張,,DN的自然病程,,,,,,,,,,,,功能改變↓GFR腎小球硬化,腎臟組織結(jié)構(gòu)示意圖,腎單位,,,腎小球?yàn)V過屏障超微結(jié)構(gòu)示意圖,內(nèi)皮細(xì)胞,基膜,臟層上皮細(xì)胞,,,,主要功能： ①排泄體內(nèi)的代　　謝產(chǎn)物 ②調(diào)節(jié)機(jī)體水和電　　解質(zhì)含量 ③維持酸堿平衡④分泌紅細(xì)胞

62、生成　　素、腎素和前　　列腺素等,腎臟生理功能示意圖,腎小球?yàn)V過屏障的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),腎小球?yàn)V過膜對(duì)水和小分子溶質(zhì)具有極高的通透性，蛋白不能通過。 分子體積越大，通透性越??；分子攜帶陽離子越多，通透性越強(qiáng) 臟層上皮細(xì)胞對(duì)于維持腎小球屏障功能具有關(guān)鍵性作用。 基膜成分主要由臟層上皮細(xì)胞合成。,腎小球?yàn)V過屏障的功能特點(diǎn),糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制,確切發(fā)病機(jī)制至今未明，可能有相互關(guān)聯(lián)的多種因素參與 在高糖環(huán)境下：腎臟所有細(xì)胞類似的

63、細(xì)胞信號(hào)通路的激活、協(xié)同損害腎臟。 糖代謝異常致腎損害，多元醇旁路激活 高糖誘導(dǎo)糖基化終產(chǎn)物（AGE）形成并造成腎損傷蛋白質(zhì)非酶糖化 高糖導(dǎo)致PKC（蛋白激酶C）活化； TGF-β導(dǎo)致腎小球和小管間質(zhì)纖維化 ROS（活性氧）生成及氧化應(yīng)激反應(yīng),,腎血流動(dòng)力學(xué)改變：高灌注、高內(nèi)壓、高濾過腎小球內(nèi)高壓導(dǎo)致糖尿病腎病腎損傷細(xì)胞因子：NO、ET、IL-1、IL-6、TNF、PDGF、IGF、TGF-?血脂代謝異常遺傳

64、因素,糖尿病腎病的病理學(xué)改變,腎臟肥大(早期腎臟體積增加20%-40%)腎小球結(jié)節(jié)性硬化癥(基底膜增厚和系膜內(nèi)玻璃樣物質(zhì)增生聚積)腎小球的滲出性損害及腎間質(zhì)纖維化腎小管- 間質(zhì)損害腎臟血管損害K-W結(jié)節(jié),DN的臨床特征,持續(xù)白蛋白尿高血壓進(jìn)行性腎功能減退心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高,向回的箭頭表示患者可以停留在此階段一段較長的時(shí)間。指向‘死亡’的箭頭的寬度代表在此糖尿病腎病階段患者發(fā)生死亡的可能性。,糖尿病腎病的臨床

65、特征,糖尿病腎病Mogen分期,,,,糖尿病腎病的篩查和診斷Screening and Diagnosis of Diabetic Kidney Disease,,高灌注 高濾過期 DM<5年,,40-50%,5-10年,運(yùn)動(dòng)后微量白蛋白尿（MAU） DM>5年,,持續(xù)性微量白蛋白尿（MAU) DM10-15年,,臨床蛋白尿期 糖

66、尿病腎病 DM15-25年,,腎功能衰竭期（ESRD） DM>25年,50%,5-10年,微量白蛋白尿是DN最早且可逆性標(biāo)志,早期診斷指標(biāo),微量白蛋白尿的診斷24hUAER是金指標(biāo)，隨機(jī)尿應(yīng)作白蛋白/肌酐比值(ACR)ACR意義相當(dāng)于UAER，敏感性90％，特異性84％，閾值：男性 25mg/mmol；女性 35mg/mmol.晨尿(6ml)白蛋白>20mg/L,或晨尿白蛋白/肌酐>25mg/mmo

67、lCr,進(jìn)一步測24h尿白蛋白排泄率(UAER)排出量有變異，應(yīng)在1－6月內(nèi)收集3次24h尿，若二次或3次平均值為 30－300mg/日可診斷影響因素：酮癥、原發(fā)性高血壓、血糖控制差、心衰泌尿系統(tǒng)感染、其他腎病尿白蛋白/肌酐比(ACR)：10～25mg/mmol,©2007 National Kidney Foundation, Inc.,最初的篩查開始于： 1型糖尿病診斷后5年(A級(jí)證據(jù))；

68、 2型糖尿病診斷確立后(B級(jí)證據(jù)) 。 篩查內(nèi)容： 測尿白蛋白/肌酐(ACR) 比值(B 級(jí)證據(jù))； 測血清肌酐比值估計(jì)腎小球?yàn)V過率(GFR) (B 級(jí)證據(jù))。,糖尿病患者應(yīng)每年篩查DN,蛋白尿,蛋白尿促進(jìn)腎病進(jìn)展 伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍 控制蛋白尿的閾值為0.6g/24h 降蛋白尿越快越好 1型DM出現(xiàn)蛋白尿，45％在55歲前死于尿毒癥,糖尿病病程（