共享聯(lián)合脆弱模型在含終點事件冠心病復發(fā)研究中的應用.pdf

1、醫(yī)學縱向研究中，某隨機事件在一個受試對象身上多次反復發(fā)生，即同一個體可能在一定時間里多次經(jīng)歷同一種事件，如膀胱腫瘤患者在治療過程中的多次復發(fā)，白血病患者在骨髓移植后重復感染，稱該類資料為復發(fā)事件數(shù)據(jù)(recurrenteventdata)或復發(fā)數(shù)據(jù)。
　　 復發(fā)事件數(shù)據(jù)具有以下特點：(1)事件發(fā)生是有次序的；(2)個體之間有異質(zhì)性(heterogeneity)存在；(3)多次事件間存在非獨立；(4)復發(fā)事件時間存在刪失。若刪失是

2、由研究結束或者隨訪過程中失訪而引起的，可以認為該刪失時間是獨立的，或者是無信息的復發(fā)事件時間。但更多的實際問題研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)刪失數(shù)據(jù)可能是由于受試者的中途退出。（疾病惡化或者其它原因）或者死亡而終止的，這種刪失時間（如終點事件發(fā)生時間）很可能與復發(fā)事件時間有關，稱之為有信息刪失的復發(fā)事件時間。當復發(fā)事件和終點事件出現(xiàn)時，數(shù)據(jù)具有非獨立性，不滿足經(jīng)典Cox比例風險模型假定，無法解決該類資料分析中遇到的問題。有關復發(fā)事件數(shù)據(jù)最適分析模型的

3、研究逐漸引起學者們的關注。
　　 本課題針對復發(fā)事件數(shù)據(jù)特點，進一步探討不滿足經(jīng)典Cox比例風險模型的替代模型，以更合理地解釋醫(yī)學隨訪研究中含終點事件的復發(fā)數(shù)據(jù)所蘊藏的信息。
　　 文中第一章主要結合實際數(shù)據(jù)，進一步論證了復發(fā)事件數(shù)據(jù)特點，概括介紹了針對無信息刪失復發(fā)時間數(shù)據(jù)而提出的基礎模型理論。指出用基礎模型處理含終點事件的復發(fā)事件數(shù)據(jù)時，往往是將終點事件看作是刪失信息來處理的，這樣會掩蓋終點事件所蘊含的信息，引致參數(shù)

4、的有偏估計。第二章主要通過介紹終點事件和復發(fā)事件的聯(lián)合脆弱模型理論，采用簡便的參數(shù)估計方法——高斯求積估計，運用SAS9.2ProcNLMIXED過程，實現(xiàn)脆弱模型及含終點復發(fā)事件脆弱模型分析。進一步證實，終點事件和復發(fā)事件的聯(lián)合脆弱模型是基于Cox比例風險模型關于復發(fā)事件數(shù)據(jù)分析的拓展模型之一，模型中隨機效應不僅可解釋子組間的異質(zhì)性，尚允許個體生存時間之間存在相關性。而簡單脆弱模型雖能較好地解決異質(zhì)性，但由于EM算法迭代緩慢等，參數(shù)估

5、計方法不理想，限制了脆弱模型的應用。第三章結合心血管疾病冠心病實例分析，進行了簡單脆弱模型（共享伽馬脆弱模型、條件共享伽馬脆弱模型等）和復發(fā)事件和終點事件聯(lián)合建模對比研究。盡管簡單脆弱模型考慮了個體生存時間之間的相關性，個體之間的異質(zhì)性，但將終點事件看作刪失信息來處理，忽略了復發(fā)事件中終點事件提供的信息，掩蓋了終點事件對模型參數(shù)估計的影響。而對終點事件和復發(fā)事件進行聯(lián)合建模，共享聯(lián)合脆弱模型結果表明，影響318例冠心病患者復發(fā)和死亡風險

6、的因素不同。復發(fā)事件風險和終點事件風險呈正相(gamma=1.3614，p=0.0031)，有統(tǒng)計學意義，表明在實際問題研究中，應考慮對復發(fā)事件和終點事件進行聯(lián)合建模；可見冠心病患者復發(fā)風險高的患者，死亡風險也較高。治療方法、性別、高血壓病史是影響冠心病患者復發(fā)風險的因素，而治療方法和性別也是影響冠心病死亡風險的因素，冠心病事件中女性患者的死亡風險較男性高，但復發(fā)風險則反。由復發(fā)事件和終點事件構建的共享聯(lián)合脆弱模型，可以評價不同協(xié)變量分

7、層，在刪失過程和相關水平兩方面的作用，為臨床應用提供了分析新思路。
　　 總之，脆弱模型是分析非獨立、有異質(zhì)性存在復發(fā)生存時間資料的有效方法。共享聯(lián)合脆弱模型是終點事件和復發(fā)事件數(shù)據(jù)資料的分析的最適模型。共享聯(lián)合脆弱模型既可以解釋個體內(nèi)相關性，也可以用脆弱解釋個體之間的異質(zhì)性。采用高斯求積法進行參數(shù)估計，不需要特定的基線風險先驗分布假設，只需要近似分段常數(shù)基線風險，可運用SAS9.2ProcNLMIXED過程實現(xiàn)。進一步表明，高