β阻滯劑在冠心病及心衰中的應(yīng)用

1、β阻滯劑在冠心病及心衰中的應(yīng)用中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院賈大林,β-阻斷劑的臨床應(yīng)用一、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病二、心力衰竭三、高血壓四、心律失常五、心臟猝死的預(yù)防六、其他:二尖瓣脫垂、肥厚性心肌病、妊娠期間的抗心律失常治療,討論內(nèi)容,?阻滯劑作用機理穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛，NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二級預(yù)防 ? 死亡率 ? 再梗塞慢性心力衰竭,β-B作用機理,降低心

2、肌氧耗心率?，心肌收縮力?，血壓?增加冠脈血流灌注心率?，冠脈舒張充盈時間延長增加心內(nèi)膜下缺血心肌血流再分布心外膜－心內(nèi)膜分流改善心肌能量代謝阻斷b1，脂肪分解? ，游離脂肪酸?減少心律失常，氧耗?,降低動脈粥樣斑塊破裂危險 (AJC, 1990)降低了心室破裂(AMI)可能的發(fā)生(ISIS-I)抗心律失常作用,降低室顫發(fā)生其它：微血管損傷?，溶酶體膜穩(wěn)定血小板聚集?,作用機理(續(xù)),?阻滯劑作用

3、機理穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛，NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二級預(yù)防 ? 死亡率 ? 再梗塞慢性心力衰竭,COURAGE,Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Guideline-Driven Drug Evaluation,William E. Boden, M.D., et al.N Engl J

4、 Med 2007;356:1503-16.,理想藥物治療方案聯(lián)合或不聯(lián)合PCI治療穩(wěn)定性冠心病,COURAGE結(jié)論,William E. Boden, M.D., et al.N Engl J Med 2007;356:1503-16.,作為穩(wěn)定性冠心病的初始治療，在理想藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行PCI，不能降低死亡、心梗或其他重要心血管事件（As an initial management strategy in patients wi

5、th stable coronary artery disease, PCI did not reduce the risk of death, myocardial infarction, or other major cardiovascular events when added to optimal medical therapy.）,我們的目標(biāo)是改善CAD病人的健康在過去數(shù)年里嘗試發(fā)展更好的藥物，特別是抗血小板制劑、抗凝藥物

6、、他汀、ACEI，以及PCI實際效果有很大的改觀，但?阻滯劑仍然是冠心病和心衰的基本的治療,CAD的處理:,ACC/AHA/ACP慢性穩(wěn)定性心絞痛2002/2004,冠心病治療藥物：①降低死亡率/發(fā)病率：阿斯匹林、ACEI、β阻滯劑、他?、诰徑獍Y狀： β阻滯劑 / 硝酸酯 > 鈣拮抗劑（使用β阻滯劑 / 硝酸酯仍有癥狀的患者， 可以將鈣拮抗劑作為二線或三線藥物使用）,抗心絞痛藥物選擇順序：β> 鈣拮抗劑 > 硝酸

7、鹽,ESC共識 – ?阻滯劑治療慢性穩(wěn)定缺血心臟病,有心肌梗死史改善存活率 I A 減少再梗 I A 預(yù)防/控制缺血 I A 無心肌梗死史改善存活率 I C 減少心梗 I B 預(yù)防/控制缺血 I A,,,,比索洛爾總?cè)毖?fù)荷研究（TIBBS） 有臨床意義的結(jié)論,康忻顯著降低心肌缺血總負(fù)荷/晨間缺血高峰,康忻對預(yù)后具有顯著影響,比索洛爾總?cè)毖?fù)荷研究

8、（TIBBS）Follow-Up 有臨床意義的結(jié)論,康忻 緩釋硝苯吡啶,,,,,,3525150,,,22.1％,33.1％,Von Arnim Th et al. JACC 1995;5:335-371,事件發(fā)生率（%）,,臨床常用治療心絞痛藥物,?-阻滯劑是唯一既改善癥狀,又能顯著降低死亡率的抗心絞痛藥物,A硝酸酯類,,B鈣拮抗劑,,C?-阻滯劑,,,A + B,以改善心絞痛癥狀為主，

9、對遠(yuǎn)期降低死亡率尚無確切證據(jù),A + B,,C,歐美穩(wěn)定性心絞痛指南,抗心肌缺血藥物選擇順序 1、β受體阻滯劑 2、CCB（β受體阻滯劑禁忌或療效不滿意） 3、硝酸酯（β受體阻滯劑禁忌或療效不滿意）,中國應(yīng)用抗心絞痛藥物的現(xiàn)狀,1、硝酸酯類2、β阻滯劑（可能對于醣脂代謝影響、負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用的顧慮，對于指南和β阻滯劑循證證據(jù)認(rèn)識不夠）3、CCB,β阻滯劑劑量達(dá)標(biāo)的標(biāo)志,靜息心率：50～60次/

10、分鐘心率未達(dá)標(biāo)：1、無其他不良反應(yīng)——繼續(xù)增加β阻滯劑劑量2、患者不能耐受——減少β阻滯劑劑量或換用其他抗心絞痛藥物心率達(dá)標(biāo)：1、癥狀控制——繼續(xù)長期使用β阻滯劑治療2、癥狀控制不滿意——加用其他抗心絞痛藥物,討論內(nèi)容,?阻滯劑作用機理穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛，NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二級預(yù)防 ? 死亡率 ? 再梗塞慢性心力衰竭,ACC/AHA指南：UAP和NSTEMI

11、藥物治療的Ⅰ類建議（2002年修訂版）,抗血小板：首選阿司匹林（無禁忌證者）抗凝：靜脈使用肝素或皮下注射低分子肝素β受體阻滯劑 ：及早使用（無禁忌證者）鈣拮抗劑：若b受體阻滯劑禁忌且心肌缺血頻發(fā)時用ACEI：用于合并糖尿病和/或左心室收縮功能異常的確診冠心病患者調(diào)脂藥：用于LDL-C>100mg/dl的確診或擬診冠心病患者（目標(biāo)<100mg/dl,高?；颊?lt;７０mg/dl ）硝酸甘油：舌下、噴霧、靜脈,2

12、007年UA/NSTEMI指南,I類: 如果有進(jìn)行性胸痛，并且沒有禁忌證，口服β受體阻滯劑，必要時靜脈注射(證據(jù)水平B)。 頻發(fā)性心肌缺血并且β受體阻滯劑為禁忌時，在沒有嚴(yán)重左心室功能受損或其他禁忌時,可以開始非二氫吡啶類鈣拮抗劑(如維拉帕米或地爾硫卓)治療(證據(jù)水平B)。,常規(guī)治療問題,?受體阻滯劑高?；颊咚劳?、心梗、中風(fēng)減少25－30％，減輕心絞痛癥狀無ST段抬高的ACS研究較少Ⅰ類適應(yīng)癥無禁忌癥應(yīng)當(dāng)首選

13、,UA用鈣拮抗劑適應(yīng)癥用?-B，硝酸鹽仍有心絞痛發(fā)作合并高血壓冠狀動脈痙攣不能耐受?-B時可用verapamil或diltiazem,討論內(nèi)容,?阻滯劑作用機理穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛，NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二級預(yù)防 ? 死亡率 ? 再梗塞慢性心力衰竭,?阻滯劑早期治療AMI的療效28項臨床試驗匯總分析（n>27000）,,ISIS Collaborative G

14、roup. Lancet 1986, 2(8498):57-66,,,,,,,,,,,ESC共識 -- ?阻滯劑治療AMI,口服給藥所有沒有禁忌癥的病人 I A靜脈給藥緩解缺血疼痛 I B控制高血壓，竇性心動過速 I B 心源性猝死一級預(yù)防 I B持續(xù)室性心動過速 I C室上性心動過速 I C限制梗死面積

15、 IIa A所有沒有禁忌癥的病人 IIb A,Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362,治療AMI時? -阻滯劑使用策略,急性心梗時要爭取在最短的時間內(nèi)達(dá)到最大的 ?-受體阻斷作用 冠脈閉塞6小時之內(nèi)，形成50%的梗死心??；

16、 12小時， 75%； 18-24小時， 幾乎100% 室顫等惡性心律失常的也最常發(fā)生在起病的最初數(shù)小時內(nèi),MI后冠狀動脈血運重建患者： ?-阻滯劑是否有益？,美國50個州的回顧性調(diào)研，總樣本量234 769例84 457例≥65歲，確診AMI，存活出院住院期間8 482例患者（10.0%）接受CABG， 13 997例患者（16.6%）接受PTCA出院時用與不用?-阻滯劑患者的

17、1 年死亡率分別為12.3%和23.6%（p<0.001）使用?-阻滯劑的1年相對死亡率（接受CABG、PTCA和未接受冠脈重建三組間無顯著差別）,Chen J, et al. Arch Intern Med 2000, 160(7):947-52,,,討論內(nèi)容,?阻滯劑作用機理穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛，NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二級預(yù)防 ? 死亡率 ? 再梗塞慢性心力衰竭,

18、,ESC指南 -- ?阻滯劑心梗后二級預(yù)防,所有沒有禁忌癥病人，無限期使用 I A 改善存活率 I A 預(yù)防再梗死 I A 心源性猝死的一級預(yù)防 I A 預(yù)防/治療晚期室性心律失常 IIa BAMI后即使已經(jīng)使用阿司匹林、溶栓治療或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），長期使用β受體阻滯劑也

19、可以降低病殘率和病死率。提高存活率20%～25% 每年治療100例病人減少1.2例死亡，減少0.9例再梗死,Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362,中華醫(yī)學(xué)會UAP診斷和治療建議2000不穩(wěn)定心絞痛必須使用足夠劑量β阻滯劑應(yīng)使用心臟選擇性β阻滯劑,討論內(nèi)容,?阻

20、滯劑作用機理穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛，NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二級預(yù)防 ? 死亡率 ? 再梗塞慢性心力衰竭,MERIT-HF, AHA nov 98,31,CHF的早期治療為什么非常重要?,,,,,,,,,,,,,,,,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,1 Year,2 Years,3 Years,Relative contribution,,,

21、,Sudden death,Progressive heart failure death,Time after diagnosis,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,,,,,,,,0,3,6,9,12,,,481,467,440,373,485,473,452,384,Time(months),,,N at risk,505,505,Bisoprolol-first,Enalapril-first,% sudden death

22、,Bisoprolol-first vs enalapril-first:16 versus 29 sudden deaths;HR 0.54; 95% CI 0.29-1.00; P=0.0492.6% ARR,CIBIS III – Sudden Death – First Year,意向治療 (ITT) 人群,,,,,,,,,50,60,70,80,90,100,,,,,,0,6,12,18,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,,先使用比索洛爾,先使用依那普利,,按方案治療(PP)人群,,,,,,,,,,50,60,70,80,90,100,,,,,,0,6,12,18,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,主要聯(lián)合終點(總死亡率和總住院率),% 無終點事件,% 無終點事件,B/E 比 E/B163例 比 165 例HR 0.97 (95% CI 0.78-1.21)非劣性 P=0.046,B/E 比 E/B178例 比 186例HR 0.9

24、4 (95% CI 0.77-1.16)非劣性 P=0.019,,月,月,,,,,在按方案治療人群，先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利在意向治療人群，先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利,3%危險下降,6%危險性下降,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,,,整個研究期間CHF惡化,先使用比索洛爾在治療早期具有增加 CHF 惡化的趨勢，這是由于

25、早期和暫時的負(fù)性肌力作用所致。,,時間 (月),,,,70,75,80,85,90,95,100,,,,,,,0,6,12,18,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B/E,E/B,單藥治療期末累計生存率,先使用比索洛爾在早期階段（并持續(xù)）具有改善生存率的趨勢,時間 （月）,,,,,,,75,80,85,90,95,100,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,,,,B/E,E/B,先使用比索洛爾在降低死

26、亡率和總住院率方面與先使用依那普利具有臨床可比性,主要終點 PP分析,,,,,,,,,,,40,50,60,70,80,90,100,,,,,,,0,6,12,18,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B/E,E/B,時間 (月),,,,,,% 無事件,對將來的啟示,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,ESC共識 -- ?阻滯劑治療慢性心力衰竭,有癥狀、穩(wěn)定、LVE

27、F降低 NYHA II–IV(改善生存率) I A 無癥狀，有心梗史、左室收縮功能不良 I A 無癥狀，無心梗史、左室收縮功能不良 I B CHF 收縮功能尚好 （降低心率) IIa C AMI后，急性，代償性心力衰竭 IIa B CHF急性失代償后病情穩(wěn)定 I A,Expert

28、 consensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362,哪些病人需要使用β阻滯劑？所有慢性、穩(wěn)定心力衰竭沒有禁忌癥（癥狀性低血壓或心動過緩、哮喘）可能獲得的益處是什么？主要是降低死亡和心血管病再住院率部分病人可改善癥狀,ESC共識 -- ?阻滯劑治療慢性心力衰竭,Expert con

29、sensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362,β受體阻滯劑處方顧慮,心衰加重？低血壓？液體潴留？心動過緩？房室傳導(dǎo)阻滯？醣脂代謝影響？醫(yī)生責(zé)任心？,體液潴留消退 (適當(dāng)使用利尿劑)開始ACE-I治療，如果沒有禁忌癥病情穩(wěn)定，無論住院或門診NYHA IV級 / 嚴(yán)重CHF 需

30、要專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)審核其他治療，避免維拉帕米、地爾硫卓、抗心律失常藥物、非甾體抗炎藥監(jiān)測：心力衰竭癥狀 體液潴留：每日稱體重、體重增加時加利尿劑 低血壓 心動過緩,ESC共識 -- ?阻滯劑治療慢性心力衰竭何時開始治療？,Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journa

31、l (2004) 25, 1341–1362,2004 ESC共識 – β 阻滯劑治療心力衰竭,“小量開始, 緩慢加量” 美托洛爾控釋制劑 12.5-25mg QD 每2周劑量加倍至200mg QD卡維地洛 3.125mg BID 每2周劑量加倍直至 25mg BID 比索洛爾（康忻） 1.25mg QD 每2周劑量加倍

32、直至 10mg QD利尿劑用量可能需要增加,減量/停藥: 出現(xiàn)癥狀/不良反應(yīng)且其他措施無效； 病情穩(wěn)定時一定考慮復(fù)用/增加劑量 必要時請?？漆t(yī)師癥狀性低血壓 (頭暈)考慮停硝酸鹽、鈣拮抗劑和其他血管擴張劑；沒有體液潴留體征/癥狀考慮減少利尿劑癥狀/體征加重 (呼吸困難、乏力、水腫、體重增加)利尿劑或/和ACE-I劑量加倍；增加利尿劑無效時可減少BB；觀察1-2周，無改善請?？漆t(yī)師嚴(yán)重惡化時BB劑量減

33、半；停BB (很少需要，?？漆t(yī)師會診后),Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362,ESC共識 -- ?阻滯劑治療慢性心力衰竭可能遇到的問題,最大預(yù)期劑量不是根據(jù)病人對于治療的反應(yīng)來調(diào)整的,不可因為癥狀改善而停止增加劑量不可因為癥狀沒有改善而停止治療不可因為短期

34、癥狀輕度惡化而停止增加劑量應(yīng)當(dāng)給予臨床試驗有效劑量長期治療,2005年歐洲心臟學(xué)會(ESC)急性心力衰竭診斷治療指南,?阻滯劑臨床應(yīng)用：在明確急性心力衰竭且肺部濕羅音較多的病人，使用β受體阻滯劑應(yīng)當(dāng)很小心。當(dāng)這些病人伴有心肌缺血和心動過速時，可考慮靜脈注射美托洛爾。 推薦強度Ⅱb級，證據(jù)水平C 然而，在急性心肌梗死病人發(fā)生急性心力衰竭而病情穩(wěn)定后，應(yīng)當(dāng)盡早

35、使用β受體阻滯劑。 推薦強度Ⅱa級，證據(jù)水平B 慢性心力衰竭病人在急性發(fā)作且病情穩(wěn)定后（通常4天后） 應(yīng)當(dāng)開始使用β受體阻滯劑。 推薦強度Ⅰ級，證據(jù)水平A,,,重要地位???,,嚴(yán)重不足 ???,？,,！,醫(yī)生為什么不給病人β受體阻滯劑治療?,病人有 COPD病人有糖尿病中國病人只能耐受低

36、劑量,對副作用和耐受性的擔(dān)憂:,康 忻 (原名“康可”) Concor卓越的b1受體阻滯劑,不同于其它ß-B的特色,水脂雙溶平衡清除高選擇性,水脂雙溶的優(yōu)勢,,,,,,,,,,,最佳的藥代動力學(xué)特性,Borchard U. ß-Rezeptorenblocker, Klinik und Praxis, Aesopus Verlag 1996,肝腎雙通道平衡清除,肝腎雙通道代謝,比索洛爾,高選擇性帶來的優(yōu)勢,

37、更確鑿的心臟保護(hù)——更多獲益更少的副作用——更多人群獲益,,腎上腺能受體分布和生理作用,器 官 優(yōu)勢受體 生理作用 心 肌 ?1> ?2 心肌收縮力加強，心率加快 支氣管平滑肌 ?2 支氣管擴張

38、 血管平滑肌 ?1 血管收縮 ?2 血管收縮 ?2 血管舒張

39、 ?1 血管舒張泌尿生殖器官平滑肌 ?1 肌肉收縮 ?2 肌肉舒張 脂肪組織 ?2

40、 抑制脂解 ?2> ?1 刺激脂解,血小板 ?2 聚 集 肝 臟 ?2 糖原分解

41、 ?2 糖原分解 胰 腺 ?2 抑制胰島素分泌 ?2 刺激胰島素分泌 骨骼肌 ?2 糖原分解

42、 腎 臟 ?1 腎素分泌 CNS ?1 ?2 升高血壓 ? 降低血壓 眼 ?2

43、升高眼內(nèi)壓 淋巴細(xì)胞 ?2 調(diào)節(jié)免疫功能,器 官 優(yōu)勢受體 生理作用,,,阻斷?1受體的作用,阻斷?2受體帶來的的副作用,,高選擇性? 1受體阻滯劑,無選擇性,b1選擇性,b2選擇性,,,,,,,1:35,1:75,1.8:1,普萘洛爾,阿替洛爾,康忻,,1:20,美托洛爾,,Wellstein A et al.

44、J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 36-40Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 3–8,b1選擇性越高,對糖代謝影響越小,,Leopold G et al. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:293–300,健康志愿者口服三種不同的b阻滯劑和安慰劑三小時后，靜脈給胰島素 0.1 I.U. /

45、kg 體重后的血清濃度,,,,,,**,,,+10,6,12,18,24,30,36,月,,較其它?受體阻滯劑對HDL-C的影響小,與基線對照: *p<0.05 **p<0.01,阿替洛爾100mg/日 (n=22),,,康忻10mg/日(n=17),,,,,普萘洛爾160mg/日 (n=15),Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 76

46、–80,對血脂譜影響小,Frithz G. 5th Internat Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy,Minneapolis, Abstract 1993,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,b1選擇性越高,對肺功能影響越小,合并慢阻肺的冠心病人，康忻對氣

47、道阻力無顯著影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,b,2,1,h,3,6,12,1,3,6,12,1,3,6,12,4,8,24,,,,,,,,,,b,2,4,8,24,,,,,,,,,,,b,2,4,8,24,安慰劑,康忻,阿替洛爾,50,70,90,7,8,9,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氣道阻力(cmH2O/l/s),心率（次/分

48、鐘）,,,,,,,,,,,,,,,,,,Dorow P. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31:143–147,0,5,10,15,20,25,30,35,40,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,賴諾普利,血管阻力,(mm Hg/ml/100 ml),比索洛爾,基線,鍛煉后,阻塞后,靜止時,n = 11; 17 legs,,van de Ven L et al. VASA 1994;