α受體阻滯劑應用進展

1、α受體阻滯劑應用進展,,分類,非選擇性α受體阻滯劑，代表藥酚妥拉明選擇性α受體阻滯劑喹唑啉類:哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪等尿嘧啶類 : 烏拉地爾,臨床應用范圍,充血性心力衰竭增加心肌灌注肺動脈高壓高血壓麻醉科,心力衰竭的流行病學意義,心衰是一個嚴重的社會健康問題，而且發(fā)病率增長很快。總的發(fā)病率0.5-2%,在西方發(fā)達國家老年人中，高達10%。Framinghan研究報告，2年死亡率，男性為37%，女性為38%。6年死亡率

2、，男性80% ，女性67%。在Finish研究中（充血性心衰波士頓定義標準），比較5年死亡率，輕中度心衰為26%,無心衰的男性則為8%。心衰病人的存活率比許多常見的癌癥更低。,充血性心力衰竭,英美心衰發(fā)病情況,英國 美國 心力衰竭： 1%-2% 0.5%-2%估計的患病人數(shù)(在總人口中存在病例數(shù)) >

3、;600,000 >2000,000 心力衰竭：估計的發(fā)病率(每年新診斷的病例數(shù)) ≌170,000 ≌400,000每年的醫(yī)療費用 約 3.4億英磅 約 70億美元,,,,充血性心力衰竭,,Framinghan研究及nowegian癌癥登記,充血性心力衰竭,不同時期對心衰機制的理解,心肌重構心臟擴大心肌肥厚血液動力學機制

4、前負荷增加后負荷增加神經(jīng)內分泌機制交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng),充血性心力衰竭,加重心臟前負荷的機制,由于心輸出量降低所引起的水，鈉潴留，影響腎素血管緊張素系統(tǒng)。交感神經(jīng)張力的增加以及內皮素-I的增加。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活導致醛固酮的生成增加，腎臟對于水，鈉的重吸收增加。血管收縮。,充血性心力衰竭,加重心臟后負荷的機制,血液流動性下降主動脈縮窄血管收縮 腎素血管緊張素系統(tǒng)激活及α腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)興

5、奮。,充血性心力衰竭,血管收縮物質,兒茶酚胺類 去甲腎上腺素↑↑ 增加收縮力 腎上腺素（↑） 增加心率 多巴胺（↑） 血管收縮 腎素-血管緊張 血漿腎素活性↑ 血管收縮素醛固酮系統(tǒng) 血管緊張素↑↑ 血管重塑？ 醛固酮↑

6、 水鈉潴留 抗利尿激素 抗利尿激素 血管收縮 (血管加壓素),充血性心力衰竭,神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的興奮對心臟的毒性作用,增加心肌耗氧量心臟重構微循環(huán)灌注不足,充血性心力衰竭,烏拉地爾治療充血性心力衰竭7年臨床經(jīng)驗總結,充血性心力衰竭,顧復生（北京友誼醫(yī)院心血管內科教授）,目前可用于治療心衰的靜脈血管擴張劑主要有硝普鈉、硝酸鹽和烏拉地爾，它們的區(qū)

7、別主要表現(xiàn)在以下三個方面：對血管擴張范圍和程度不同：硝普鈉通過NO作用于平滑肌，迅速擴張動脈和靜脈，它的作用最強，因此有時即使使用輸液泵也可能發(fā)生嚴重低血壓，另外硝普鈉不能擴張冠狀動脈；硝酸鹽可擴張靜脈和冠狀動脈，但對小動脈影響較?。粸趵貭栔饕獢U張動脈，冠狀動脈內也有α受體，近來國外不斷有研究證實烏拉地爾具有冠脈的擴張作用。,充血性心力衰竭,.,2.對肺循環(huán)的影響不同：肺內有豐富的血管，并可產(chǎn)生許多血管活性物質，因此治療心衰時血管擴

8、張劑對肺循環(huán)的影響不容忽視。國外有研究表明三種血管擴張劑對肺血管的作用是不同的，硝普鈉和硝酸鹽可增加肺內右向左的分流，導致動脈血氧分壓下降，其中硝普鈉的影響更加明顯，而烏拉地爾則無上述不良影響，因此烏拉地爾在這方面較硝普鈉和硝酸甘油對心衰患者更加有益。3.對心率的影響不同：在三種靜脈擴血管藥物中，硝酸甘油和硝普鈉均可加快心率，而烏拉地爾對心率的影響最小。這是因為它選擇性地阻斷α1受體，不影響突觸后膜α2受體對心率的反饋抑制。另外，烏拉

9、地爾在中樞興奮5羥色胺－1A受體，抑制外周交感神經(jīng)反射引起的心率加快，減少心肌耗氧量?？刂菩穆蕦π乃ブ委煒O其重要，因此烏拉地爾擴血管時不影響心率的特點應予重視。,充血性心力衰竭,吳學思（北京安貞醫(yī)院心血管內科教授）,用血管擴張劑治療心衰時，關鍵在于準確掌握適應證和用藥方法，用烏拉地爾注射劑治療心衰也是如此，從安貞醫(yī)院7年的臨床使用經(jīng)驗看，我們的體會是：適應證選擇非常重要：高血壓、心肌病、冠心病引起的心衰均可使用烏拉地爾，而且療效很好，

10、瓣膜關閉不全的心衰也可以使用，但瓣膜狹窄的患者禁忌使用。,充血性心力衰竭,.,2.用藥宜從小劑量開始：我們對于伴高血壓的心衰患者，治療劑量從100μg/min開始；而對血壓不高的心衰患者，如擴張型心肌病的病人，開始時用50μg/min甚至更低的劑量，以后再逐漸加大劑量。在使用對血流動力學影響較大的藥物時，要注意患者的血壓變化。在我們7年的臨床應用中，烏拉地爾未導致嚴重不良事件發(fā)生。3.和其它靜脈血管擴張劑相比，烏拉地爾使用更加方便，

11、無需避光，無耐藥性，不易引起血壓急劇下降。,充血性心力衰竭,高潤霖（北京阜外醫(yī)院院長、心血管教授）,烏拉地爾在國內用于治療急性左心衰竭已經(jīng)積累了很多經(jīng)驗。阜外醫(yī)院在治療觀察中認為，烏拉地爾對急性左心衰的療效確實，而且不像其它α受體阻滯劑，如哌唑嗪那樣會發(fā)生反射性心動過速。烏拉地爾和硝普鈉相比，各有特點：硝普鈉不僅可擴張動脈，而且可擴張靜脈，因此硝普鈉的作用更加迅速；而烏拉地爾則可通過肝、腎雙通路排泄，當發(fā)生臟器功能不全時兩個臟器可以互

12、相代償，因此在治療伴有腎功能不全，特別是嚴重腎功能衰竭的病人時較硝普鈉更加安全。 烏拉地爾主要用于心排血量降低、肺毛壓高（>18mmHg）的患者，烏拉地爾治療心衰時要從小劑量開始，逐漸加大治療劑量，治療中需要觀察血壓變化。,充血性心力衰竭,α受體對冠脈的調節(jié)作用,正常情況下， α腎上腺素能血管收縮作用調節(jié)了代謝引起的冠脈擴張，以滿足心肌供氧需要。而在缺血條件下，α受體興奮可導致氧自由基過剩、鈣超負荷和釋放多種內皮因子，進一步加重

13、心肌缺血。Heusch識別了α腎上腺素能受體作用的多樣性，缺血時，特別是當血管擴張介質儲備耗盡時，α腎上腺素能受體可產(chǎn)生足夠強的冠狀動脈收縮作用，限制冠脈血流。,增加心肌灌注,α受體對冠脈的調節(jié)作用,發(fā)生短暫的心肌缺血時，會發(fā)生一些復雜的情況, 此時缺血雖未使心肌壞死，但可能引發(fā)持續(xù)地收縮功能損傷、局部血流減少或心肌“暈厥”。冠脈收縮，特別在血管成形術擴大管腔后，常被認為是一個重要原因。這種血管收縮反應可被延長和持續(xù)超出正?；謴头秶?，并

14、部分與機械牽拉和刺激被擴張冠脈上的機械感受器引起的α腎上腺素機制有關。冠脈內交感阻滯劑可以拮抗冠脈收縮和減少冠脈阻力。,增加心肌灌注,PTCA中α受體阻滯劑的作用,45例PTCA術后30分鐘時，治療組和對照組均出現(xiàn)明顯的血管收縮。酚妥拉明、育亨賓、普奈洛爾、普奈洛爾＋酚妥拉溴芐胺明和，對血管收縮有不同的影響。α受體的血管收縮作用超過β受體介導的血管擴張作用。同時阻斷α和β受體后，產(chǎn)生顯著的β介導的血管擴張。串話干擾（cross

15、talk）現(xiàn)象。,增加心肌灌注,急性心肌梗死時α受體的作用,40名急性心梗后接受溶栓和支架置入治療的患者。用經(jīng)食道超聲心動圖測量了置入支架前 、即刻和置放后15分鐘時的病人左室功能和近端冠脈血流速度?；颊叻秩M，分別接受12μg/kg酚妥拉明或600μg/kg烏拉地爾，IV；生理鹽水；預先使用β阻滯劑，術后再予烏拉地爾10mg IC治療。,增加心肌灌注,結果,置入支架后，左室功能和心血管造影測量的冠脈血流（速度和TIMI評分）均增加

16、。對照組（鹽水組）病人的這些改善持續(xù)時間很短，15分鐘內，無論梗死還是未梗死處心肌的收縮均減弱，TIMI評分增加（即冠脈血流減少）到術前水平。α阻滯劑組（酚妥拉明和烏拉地爾）可保持置入支架對左室功能和血流的改善作用。預先使用β阻滯劑，則減弱了上述α阻滯劑的作用。,增加心肌灌注,。,溶栓治療。溶栓成功后，微灌注狀況和左室收縮功能應得到改善。在許多情況下的確如此。然而，也有證據(jù)（包括上述研究）表明，梗塞動脈的開放并不等于再灌注，而心血

17、管造影顯示的血管開放的結果可能過高地評價了溶栓的效果。,增加心肌灌注,。,以上結果顯示，α腎上腺素能的血管收縮作用介導彌漫性的左室收縮功能不全，并因此支持如下假設：即使通過擴大冠脈管腔，使冠脈血流得以恢復，但一些神經(jīng)機制，尤其是α腎上腺素受體介導的機制，可引起左室功能不全。,增加心肌灌注,.,心肌梗塞病人再灌注治療成功后，持續(xù)性收縮功能不全的可能原因：不可逆的心肌壞死可逆性的心肌頓抑或冬眠及／或微循環(huán)灌注異常。,增加心肌灌注,該實

18、驗所提示問題,試驗的可信性置入支架幾乎可使血管腔完全擴張，避免了血管成形術后難以預測的血管反應，排除了因實驗性差異引起的大血管阻力的不同。僅通過消除限制血流的狹窄，并不能阻止心外膜和微血管水平α腎上腺素能張力增高而引起的持續(xù)的冠脈血流減少。α阻滯劑可消除神經(jīng)激發(fā)機制和心臟交感反射產(chǎn)生的α腎上腺素能血管收縮及其因此而導致的心功不全。預先使用β阻滯劑，則減弱了上述α阻滯劑的作用。解除串話干擾——神經(jīng)間網(wǎng)狀的相互作用。α阻滯劑改善心

19、功的作用有別于其它血管擴張劑。,增加心肌灌注,α阻滯劑對繼發(fā)性肺動脈高壓的作用,繼發(fā)性肺動脈高壓(SPH)是呼吸系統(tǒng)的常見併發(fā)癥,大約40%的慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者出現(xiàn)此癥。SPH又是影響COPD患者生存的一個限定因素,伴有肺動脈高壓者5年生存率僅為50%,長期肺動脈高壓可使右心后負荷增加而導致右心衰。,肺動脈高壓,繼發(fā)性肺動脈高壓成因,慢阻肺肺動脈高壓屬于“毛細血管前型”,幾乎都是因為肺血管阻力(PVR)增加而引起,在導致P

20、VR 增加的諸因素中,肺泡乏氧最為重要。急性乏氧引起肺血管收縮,慢性乏氧引起肺血管床的結構改變(既肺小動脈內膜纖維化,中層平滑肌增生)。COPD患者還有各種病理改變,包括支氣管與細支氣管的炎癥,細支氣管的狹窄和擴張,肺血管床的破壞等。,肺動脈高壓,COPD肺動脈高壓的特點,COPD肺動脈高壓通常為輕中度,病情穩(wěn)定時的PAP往往在20~35mmHg之間,這有別于血拴拴塞引起的肺動脈高壓和原發(fā)性肺動脈高壓,后者PAP>50mmHg,甚

21、至在病程晚期超過80mmHgCOPD肺動脈高壓在活動,呼吸衰竭和睡眠時可明顯加重,從而引起心臟負荷加重,誘發(fā)右心衰。COPD肺動脈高壓氧療后,肺動脈壓力雖可下降但卻很少降至正常。長期氧療能夠延緩肺動脈高壓的發(fā)展,另外也可延長COPD患者的生存時間。,肺動脈高壓,COPD肺動脈高壓的治療,肺動脈高壓的治療主要是給氧和使用血管擴張劑。低流量給氧雖可部份緩解乏氧引起的肺血管收縮,然而對減少COPD患者的肺動脈高壓并非總是有效。關于血管

22、擴張劑治療COPD肺動脈高壓,曾經(jīng)進行過廣泛研究,眾多的血管擴張劑被嘗試使用,但目前沒有一個是完全令人滿意。,肺動脈高壓,血管擴張劑治療存在的問題,它們擴張肺血管的選擇性不強,用藥后的血壓,心率易受影響；它們在不同程度破壞肺的血氧交換,引起氧分壓及氧飽和度的下降；有資料表明：“用鈣拮抗劑治療的病例較未治療者的預后更差,肺動脈高壓,理想肺血管擴張劑應當具備的特點,選擇性擴張肺血管,而對體循環(huán)的血壓及心率影響較較小。擴張肺血管的同時,

23、應能增加心輸出量且有一定強度。能夠維持或改善動脈血氧含量及其運送，良好的血流動力學效應而不損害肺的血氧交換及組織的氧運,否則影想患者的愈后。,肺動脈高壓,烏拉地爾治療肺動脈高壓的依據(jù),利喜定是一種α 1腎上腺能受體阻滯劑,可以對抗腎上腺素引起的血管收縮,并有五羥色胺1A受體的激動作用,能夠減少交感輸出。它能顯著降低肺動脈高壓和肺毛細血管楔壓，對心率無影響，并能增加心輸出量。盡管此藥最初是為抗高血壓藥而設計，但用常規(guī)劑量對正常體循環(huán)

24、血壓的影響最小，且不會降低氧分壓及血氧飽和度，因而具備理想肺血管擴張劑的一些特征。,肺動脈高壓,國外臨床資料摘要（1）,在一項為期5天并設立安慰劑對照的研究 中，12名慢阻肺疾患病例每日口服60mg烏拉地爾3次，共48小時。治療后休息時的肺動脈壓由29mmHg降低到24mmHg（-17%，P<0.01）;活動時肺動脈壓從55mmHg降到46mmHg（-16%，P<0.01）；外周血壓在休息時僅減少9%（P<0.001

25、），活動時減少12%（-16%，P<0.001）；心臟指數(shù)和心率在休息時無變化，但在活動時心輸出量增加。,肺動脈高壓,國外臨床資料摘要（2）,Milanesi等研究18例COPD肺動脈高壓應用烏拉地爾與硝苯地平對血流動力學和肺換氣的影響。兩種藥物分別口服給藥，其中烏拉地爾60mg bid,硝苯地平10mg tid。用藥45分鐘后，兩藥均明顯降低平均肺動脈壓和肺動脈楔嵌壓，但是烏拉地爾能增加心輸出量及氧耗指數(shù)，并觀察到動脈血氧分壓增

26、加。,肺動脈高壓,國外臨床資料摘要（3）,Thomas Mollhoff(1990)觀察烏拉地爾，硝普鈉，硝酸甘油對冠狀動脈旁路移植術患者血流動力學及PaO2的影響。結果顯示：各組收縮壓均明顯下降，其中烏拉地爾組和硝普鈉組更為突出。使用硝普鈉和硝酸甘油后，患者心率明顯增加（P<0.05），烏拉地爾組心率維持穩(wěn)定。各組病例的肺動脈壓，肺楔壓和體循環(huán)與肺循環(huán)阻力下降，心臟指數(shù)增加。烏拉地爾組PaO2輕度降低，無統(tǒng)計學意義，硝普鈉和硝

27、酸甘油組卻明顯降低 PaO2 （P<0.05）。,肺動脈高壓,二類α受體阻滯劑的不同點,非選擇性的α受體阻滯劑。代表藥物為酚芐明. 其對a2受體的阻滯作用較強，降壓作用相對其它血管擴張劑弱，且副反應多，治療CHF的效果較差，多用于治療嗜鉻細胞瘤所致的高血壓。 酚妥拉明雖然降壓作用明顯，但容易引起反射性的心動過速，增加心肌耗氧量。,。,選擇性α1受體阻斷劑，代表藥鹽酸烏拉地爾。興奮中樞５－羥色胺－１Ａ受體，抑制交感神

28、經(jīng)張力，降低延髓心血管中樞的反饋調節(jié)而使外周血管阻力下降（即中樞降壓作用），另外可能還有輕微的阻滯β1受體的作用，并保留了突角前負反饋機制，所以對心率的影響較非選擇性α受體阻滯劑輕。故沒有因血管擴張所致的反射性心率加快現(xiàn)象，不增加心肌耗氧量。,。,對阻力血管和容量血管的擴張均十分有效，可降低心臟的前后負荷，增加心輸出量，改善組織血流灌注，還可逆轉左心室肥厚，但似乎對心臟舒張功能沒有改善作用。輕度增加腎血流量，不增加腎素活性，對腎功能無不

29、良影響，有利于腎功能不全患者的使用。,。,因前列腺和膀胱頸α1受體較多，受阻滯后可使局部平滑肌舒張，所以能改善前列腺肥大患者排尿梗阻的癥狀。 對脂肪．糖代謝無不良影響，可降低總膽固醇和甘油三脂，并升高高密度脂蛋白。長期應用能改善組織對胰島素的敏感性。 降壓效果明顯，但可能出現(xiàn)首劑反應，尤以直立性低血壓多見，最好從小劑量開始使用。,國產(chǎn)烏拉地爾——利喜定,利喜定對心力衰竭患者的急性血流動力學效應

30、,.,利喜定與進口烏拉地爾一樣，具有良好的急性血流動力學效應。靜脈注射１０分鐘即出現(xiàn)肺動脈平均壓．肺嵌壓下降，每搏心輸出量及心臟指數(shù)升高，可用于CHF降低心臟負荷，改善心臟作功能力，且心率和血壓相對穩(wěn)定。利喜定注射劑對CHF肺動脈高壓患者肺循環(huán)壓力的影響明顯大于對體循環(huán)阻力的影響。對心率影響不明顯，也不增加心肌耗氧量，適用于各種心臟病所致心力衰竭的治療，尤其是急性左心衰．肺動脈高壓和頑固性心力衰竭。,利喜定使用時注意事項,個體差異很大