號受體阻滯劑臨床選擇我們應該關注什么

1、1,β受體阻滯劑可作用于心血管疾病進展全部過程,Willenheimer R, Erdmann E. Eur Heart J Suppl. 2009;11:A1-2,β受體阻滯劑在心血管疾病治療中占有重要地位,中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議,《β腎上腺素能受體阻滯劑用于高血壓治療的中國專家共識》,臨床推薦：選用?1受體選擇性較高的?受體阻滯劑,Prevention and treat

2、ment of cardio-cerebral-vascular disease. 2008;8(3) Chin J Cardiol. 2000;28(6）,在臨床用藥中注意盡量選用：?1受體選擇性較高的?受體阻滯劑，以減少長期用藥的不良反應。,應首選具有心臟選擇性的藥物，如阿替洛爾、美托洛爾和 比索洛爾 等。,2,3,Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427-1431,?受體阻滯劑有效降壓,各劑量

3、β受體阻滯劑24小時降壓幅度與其他降壓藥相當,4,康忻®真正的分子長效,5,慢性穩(wěn)定性心絞痛患者藥物治療的主要目的包括減輕癥狀和缺血發(fā)作,目前減輕癥狀及改善缺血的主要藥物包括三類：β受體阻滯劑硝酸酯類藥物鈣拮抗劑β受體阻滯劑應作為穩(wěn)定性心絞痛初始治療藥物更傾向于使用選擇性β1受體阻滯劑，如比索洛爾,2007年中國《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》,減輕缺血發(fā)作是慢性穩(wěn)定性心絞痛患者藥物治療的主要目的,2007年中國

4、《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》明確指出：,6,服用BB類藥物一年以上可以縮小冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積,并且與他汀類、ACEI類、其他藥物、LDL以及心率等無關,Sipahi I et al 2007,逆轉左心室肥厚,比索洛爾治療6個月后顯示其可逆轉LVH 1其他抗高血壓藥物（如ARBs）在逆轉LVH方面具有優(yōu)勢2,3β受體阻滯劑，特別是一些新型的具有心臟保護作用的β受體阻滯劑（如比索洛爾）確實本身也擁有逆轉LVH的效果3,1.

5、Gosse P et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):145–50. 2. Devereux RB, et al. Circulation 2004;110:1456-62. 3. Fagard RH, et al. Hypertension 2009;54:1084-91.,7,比索洛爾有效減少冠心病終點事件,8,*終點事件包括死亡、心梗和住院,von Arnim, e

6、t al. JAAC. 1996; 28:20-24.,CIBIS III 研究顯示：比索洛爾有效降低心衰患者心源性猝死發(fā)生率,9,Emilio ,et al. Heart International .2006; 2(2):73-77,CIBIS III,合并糖尿病的患者是否可以使用B受體阻滯劑,10,?-阻滯劑長期治療對死亡率的影響糖尿病患者 vs 非糖尿病患者,* 非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例,,Sawick

7、i PT J Int Med 2001;250:11,β 受體阻滯劑治療缺血性心臟病合并糖尿病患者非常有效,,,,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對危險性降低，%）,哥德堡美托洛爾試驗 3658,MIAMI研究 1250,ISIS研究 1522,Malmberg et al. 2969,急性心肌梗死使用

8、β受體阻滯劑降低長期死亡率（相對危險性降低，%）,Gundersen et al. 3463,Kjekshus et al. 4956,BHAT研究 2535,,12,Kamalesh, Eur J Heart Failure 2006 in press,Mantel-Haenzel相對危險(固定影響),加權,總體,非DM死亡率,DM死亡率,

9、生存率,非DM,DM,至死亡發(fā)生的時間(年),13,慢性心衰伴糖尿病，兩者并存時預后差,比索洛爾不引起血糖和血脂代謝紊亂,Ligia J. Dominguez,et.al. American Journal of Hypertension, 1997;10:1349–1355,14,15,β阻滯劑治療對心血管疾病的益處可擴展到合并糖尿病患者中，甚至包括有糖尿病的嚴重心衰患者. 選擇高選擇性的β-受體阻滯劑，患者耐受性良好，未見β-受

10、體阻滯劑所致的糖脂代謝異常,患者年齡大可以應用β受體阻滯劑嗎？,16,老年收縮期高血壓患者血流動力學變化,血漿腎素活性低β受體敏感性差動脈順應性差（脈壓加大）,這樣的代謝和血流動力學特征導致傳統的β受體阻滯劑的抗高血壓作用下降,Buhler FR, Kiowski W. 1978. New York:Raven Press; 1980. p. 376–83.,高選擇性β1受體阻滯劑有效改善順應性,Ting CT, Chen CH

11、, Chang MS, Yin FC. Hypertension 1995;26:524–30.De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:624–8.Alicandri CL, Agabiti-Rosei E, Fariello R, et al. Clin Exp Hypertens A 1982;4:1073–83.van Mer

12、ode T, van Bortel LM, Smeets FA, et al.J Hypertens 1989;7(suppl 6):S 262–3.Simon AC, Levenson J, Pithois-Merei I.Br J Clin Pharmacol 1987;24(suppl 1):S 45–9.Asmar RG, Kerihuel JC, Girerd XJ, Safar ME. Am J Cardiol 1991

13、;68:61–4.,比索洛爾顯著提高血管順應性,對比安慰劑和比索洛爾對肱動脈脈搏波傳導速率及動脈順應性的影響,比索洛爾有效減少老年高血壓患者心血管事件,適合于心率偏快及合并冠心病、心衰患者如無上述情況老年高血壓患者首選還是RASI、鈣拮抗劑和利尿劑,中青年高血壓患者是否擔心性功能的問題,21,22,,與安慰劑相比，比索洛爾不增加ED的風險,對比β受體阻滯劑，康忻發(fā)生性功能障礙的比例是0%,Cruickshank JM. The

14、Modern Role of Beta-Blockers in Cardiovascular Medicine.2010 People’s Medical Publishing House-USA;Chapter 6 – Page 236.,AMI診治指南推薦：,β受體阻滯劑通過減慢心率，降低體循環(huán)血壓和減弱心肌收縮力來減少心肌耗氧量。對改善缺血的氧供失衡，縮小心肌梗死面積，降低急性期病死率有肯定的療效。在無該藥禁忌證的情況下應及早常

15、規(guī)應用。,中華心血管病雜志2001年12月第29卷第12期,心肌梗死后患者使用β受體阻滯劑劑量明顯不足（臨床試驗,β受體阻滯劑能夠顯著提高心梗后患者的生存 早在1990年，ACC/AHA指南就已提出除非禁忌，所有心梗后患者都應給予β受體 阻滯劑阻滯劑治療 現有研究表明，心梗后患者β受體阻滯劑的使用率逐年上升，近期一項歐洲調查顯示有80%的急性心?；颊呓o予了β受體阻滯劑治療 目前的研究都集中在調查AMI后患者是否應用β受體阻滯

16、劑治療及應用的比例，但是使用的劑量是否足夠并沒有得到關注。 基于上述情況，研究者對于PACE-MI研究登記的數據對急性心?；颊叱鲈簳r及出院后3周β受體阻滯劑的劑量和劑量調整的情況進行了分析。,24,研究方法,PACE-MI（心肌梗死后起搏器和β受體阻滯劑治療）是一項隨機對照試驗，旨在探討心肌梗死后，對于存在竇緩禁忌癥的患者起搏器植入是否促進了β受體阻斷劑的使用從而改善生存。這項研究收集了大部分中心所有心?；颊擀率荏w阻滯劑的使用情況，

17、該項研究對這些數據進行了分析。 方法：試驗隨機入選1971例患者，調查了1971例平均年齡為63歲的急性心梗病人出院時及出院后3周BB的使用情況。,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,心梗病人出院時β受體阻滯劑使用明顯劑量不足,絕大部分心梗病人出院時日服用β受體阻滯劑的劑量沒有達到靶劑量：50%的患者為17.0%,Jeffrey J Goldb

18、erger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,出院后3周大部分病人β受體阻滯劑劑量未調整,絕大部分病人心梗3w后日服用β受體阻滯劑的劑量并沒有調整，而是保持原劑量,β受體阻滯劑劑量改變,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,PACE-MI試驗顯示心梗后增加β受體阻滯劑的使用可改善生活質量。 劑量過低

19、似乎無法達到靶劑量所能帶來的獲益。 心梗病人出院時使用β受體阻滯劑的患者比例達到93.2%，但大部分病人使用劑量不達標，且之后并未進行劑量滴定。因此改善心梗病人的生活質量還有很大的空間。,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,28,,,比索洛爾75:1美托洛爾20:1,比索洛爾和美托洛爾都是β1高選擇,比索洛爾對β2/ β1=1/13美托洛爾對β

20、2/ β1=1/12卡維地洛對β2、 β1、α均有作用如何選擇比索洛爾和美托洛爾？,β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應用專家共識（2009中國）,關于藥酶的基因多態(tài)性,P450酶的基因多態(tài)型（Genetic polymorphism）使藥物代謝存在著種族和個體差異,目前分為4種表型： ?正常代謝型 (EM),又稱快代謝型（Extensive Metabolizer，占75-85%）; ?活性缺乏型 (PM),又稱

21、慢代謝型（Poor Metabolizer,占5-10%）;?超速代謝型( UM)（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%); ?中間代謝型( IM)（Intermediate Metabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間） 。,β-受體阻滯藥的代謝與藥酶基因多態(tài)性,大部分β-受體阻滯藥的代謝是經CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性

22、;? PM:酶活性缺乏，導致血藥濃度過高, 易誘發(fā)嚴重的不良反應,甚至死亡，臨床用藥應減少劑量; ? IM型:酶活性略微降低，此類病人用藥應適當減少劑量; ? EM:正常人群的代謝表型，故使用推薦劑量; ? UM:由于多基因拷貝使酶蛋白高度表達，導致酶活性顯著增高,從而使血藥濃度降低而達不到治療效果，故應適當增加劑量或改用其他藥物。,2D6的基因多態(tài)性,CYP2D6s的等位基因(125個;2008年)與功能?正常功

23、能: CYP2D 6*1、 *33、*35;?降低功能: CYP2D 6*2、 *9、*10、*17、*36、*41;?增強功能: CYP2D 6*1ⅹN、 *2ⅹN、 *35ⅹN,N= *1、*2、*33 、*41;(為重復序列基因多態(tài)性); ?全無功能: CYP2D6*3 、* 4、 *5 、*6 、* 7、 *8、 *11 、*12 、*13、 *14 、*15 、 * 16、 * 18、 19 * 、 * 20 、 *

24、 21 、 * 38 、 * 40 、 * 42、 *43 、* 44 、* 56、 * 62,美托洛爾主經2D6代謝/比索洛爾則否,,結果:美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著━Ⅲ組的血藥濃度較Ⅰ組高3倍,Het-PM,Hom--2D6*10,Heter-2D6*10,Hom-PM,J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:713~720,EM,showed that normalized plasma conc

25、entration of metoprolol in patients homozygous for the reduced functional allele was 3 times higher than in those with normal functional,*P<0.01; #P<0.05,,2D6基因多態(tài)性決定β-受體阻滯藥的作用,Plasma metabolic ratio of metoprolol/-