β受體阻滯劑科室會

1、β受體阻滯劑在心血管疾病中的應用,,目錄,心血管事件簡述β-阻劑概述β-阻劑臨床應用愛絡-艾司洛爾簡述病例分享謝謝,心血管事件鏈,“心血管事件鏈”是國際醫(yī)學界近年來對心血管疾病防治過程中的一個極為重要的觀念更新。它由美國著名心臟病學專家Braunwald教授首次提出，是心血管疾病因果相聯(lián)、遞進發(fā)展、級聯(lián)反應的一個病理過程。這反映了各種導致心血管疾病的危險因素造成了動脈粥樣硬化發(fā)生，軟斑塊破裂，進一步出現(xiàn)心肌梗死、致命性心律失常

2、、慢性心衰，甚至最終死亡的全過程。,心血管事件鏈,,危險因素：高血壓糖尿病，高脂血癥吸煙，胰島素抵抗,動脈粥樣硬化 左心室肥厚,心肌梗死,心室重構,心室擴大,充血性心力 衰竭、心律失常,終末期心臟病,死 亡,,,,,,,,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263,神經激素刺激 內皮功能障礙 心肌細胞

3、毒性 血管收縮 腎鈉潴留,病理性重構,左心室損傷,EF值下降,死亡,慢性心衰,臨床表現(xiàn):呼吸困難乏力水腫,,心律失常,,泵衰竭,高血壓 心肌病 瓣膜病 CHF病因的40%,冠心病CHF病因的60%,,,,,,,,,,,,,,,,,心血管疾病的病理進展 Adapted from Cohn JN.

4、 N Engl J Med. 1996;335:490–498,,?-阻滯劑歷史,第一個?-阻滯劑加快心率而不是減慢心率！1958年美國禮來公司（Eli Lilly）在尋找抗哮喘藥物時發(fā)現(xiàn)二氯異丙腎上腺素（DCI）有太過強大的內源擬交感活性第一個有用的?-阻滯劑因致癌很快被淘汰！1962年丙萘洛爾在遴選 38 174 個相似的化合物后脫穎而出Sir James W. Black（英國捷利康公司）站在前人肩膀上 第一個長期使用

5、、安全可靠的?-阻滯劑是普萘洛爾Sir James W. Black 因此獲得諾貝爾醫(yī)學生理學獎！,,Scholz H. Z Kardiol 2002, 91(suppl 4):IV34~IV42,“…… ?-blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discove

6、ry of digitalis 200 years ago ……”,“……自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，?-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破……”,The Nobel Price Committee in recognition of Sir Black’s work declared 1988: 1988年Sir James Black獲得諾貝爾醫(yī)學生理學獎,,,,,,,艾司洛爾引入易水解基團,1962年,1948年,擬交

7、感活性（ISA）：有些β腎上腺素受體阻斷藥與β受體結合后除能阻斷受體外尚對β受體具有部分激動作用,β受體阻滯劑對神經體液的調解,? Angiotensin II(Renin-Angiotensin System [RAS] ) 腎素-血管緊張素系統(tǒng),? Norepinephrine(Sympathetic Nervous System [SNS])交感神經系統(tǒng),RAS Inhibition（RAS抑制）

8、,?-Blockade（?-阻滯）,Disease Progression（病程進展）,,,,,,,,腎臟β1受體,β受體阻滯劑對心臟的保護作用,,β受體阻滯劑治療心血管疾病的作用機制,防止兒茶酚胺的心臟毒性作用抗心肌缺血作用改善心臟功能和左室結構抗腎素血管緊張素系統(tǒng)（ＲＡＳ）的不良作用抗高血壓作用抗血小板聚集作用降低心肌氧化及應激作用,β受體阻滯劑在心血管疾病中的適應癥,一、高血壓二、心力衰竭三、冠心病四、心律失

9、常,血壓 = 心排血量 x 周圍血管阻力,高血壓 = 心排血量增加 和/或 周圍血管阻力增加,? 前負荷,? 體液容量,腎：鈉潴留,外源性鈉攝入,遺傳因素,? 心肌收縮力? 心率,血管收縮,交感神經系統(tǒng),腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),,,,,,,,,,,,,,Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994,β受體阻滯劑的臨床應用-高

10、血壓,β受體阻滯劑臨床應用-高血壓,,The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure美國預防、監(jiān)測、評估與治療高血壓聯(lián)合委員會第7次報告（JNC7）,,,,,,,,,,,,,理想血壓,正常血壓,臨界高血壓,高血壓,,,正常血壓,,高血

11、壓前期,,高血壓,改變生活方式降壓，目標值為140/90mmHg,糖尿病或者慢性腎臟疾病的患者目標值為130/80mmHg。上述目標未達到，進行藥物治療。沒有某種藥強適應癥的一級高血壓，多采用噻嗪類利尿劑或ACEI、ARB. β受體阻滯劑，CCB。沒有某種藥強適應癥的二級高血壓，多采用噻嗪類利尿劑聯(lián)合ACEI、ARB. β受體阻滯劑，CCB其中的一種。如果有某種藥物的強適應癥，采用該種降壓藥，必要時聯(lián)合其他降壓藥。上述措施采取

12、后仍未達到血壓目標值，增加藥物劑量或者聯(lián)合更多藥物，具體方案遵醫(yī)囑。,β受體阻滯劑在治療高血壓中的強適應癥,β受體阻滯劑的強適應癥包括心功能不全、心肌梗死后，存在冠心病的高危因素、糖尿病,,強適應癥,心功能不全,心肌梗死后,存在冠心病的高危因素,糖尿病,慢性腎臟疾病,預防中風復發(fā),JNC7：強制性適應癥的降壓治療,缺血性心臟病 最常見的高血壓靶器官損害形式高血壓并穩(wěn)定型心絞痛： 一線用藥：?-受體阻滯劑

13、，血壓控制不佳或者存在禁忌癥時，長效CCBs高血壓并急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛或AMI） 一線用藥：?-受體阻滯劑和ACEI，可再加用其他高血壓并心梗后二級預防： 一線用藥：ACEI，?-受體阻滯劑和安體舒通； 同時應加用 強化調脂和阿司匹林治療,,JNC7：強制性適應癥的降壓治療,糖尿病為獲得靶目標血壓低于130/80mmHg，通常需要2種或以

14、上降壓藥物聯(lián)合使用。噻嗪類利尿劑， ?-受體阻滯劑， ACEI，ARBs和CCBs可減少糖尿病的CVD和卒中的發(fā)生。ACEI或ARBs可延緩糖尿病性腎病，減輕白蛋白尿；ARBs可減輕微量白蛋白尿。,,,,JNC7：強制性適應癥的降壓治療,心力衰竭1.ACC-AHA分級為A級時，ACEI類2.ACC-AHA分級為B級時（EF≤40%），ACEI類合并β受體阻滯劑3.ACC-AHA分級為C級時，ACEI類合并β受體阻滯劑，醛固

15、酮受體拮抗劑可使病人受益。4.ACC-AHA分級為D級時，正性肌力藥物或者心臟移植。,,,,(+),,,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,?受體被激動后與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化,K+外流↑,Na+內流↑,Ca++內流↑,交感激活對心室肌動作電位的影響,,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,促進細胞外鈣內流及肌漿網內鈣釋放，可使動作電位2相縮短促進細胞外鈉離子快速內流，加快0相除極

16、速率促進細胞內鉀離子外流，增加了其他離子流的跨膜流動：If(起搏電流),β－AR阻滯劑阻斷了β－AR激動劑對信號轉導通路及離子通道的作用,Na+內流↓,K+外流↓,Ca++內流↓,↓,↓,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,類似IV類藥,類似I類藥,類似III類藥,阻斷b受體幾乎是其唯一的抗心律失常直接機制，作用強弱受到心臟不同部位腎上腺素能受體分布多少的影響，因此對交感神經末梢分布豐富的竇房結、房室結作用明顯，對心房肌、心室肌的影響較

17、小,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,對竇房結的作用自動化除極的去極化速率(↓)自動化除極的最大舒張期電位(負↑)自動化除極的閾電位(負↓) 對竇速、竇房折返性 心動過速治療作用好,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,對房室結的作用明顯延長房室結不應期，減慢傳導在室上性心動過速的治療中，對房室結依賴性的折返性心動過速（旁路不前傳的隱形預激綜合征、房室結雙徑路）、房室結參與的快速心室率（房速、房撲、房顫）療效較好,?受體阻滯

18、劑治療心律失常的機制,β受體阻滯劑在治療慢性心衰中的作用,2013年意大利發(fā)表的一篇關于β受體阻滯劑在慢性心衰中的作用的綜述中指出：β受體阻滯劑用于有癥狀的慢性心衰和心肌收縮功能下降，除非有禁忌癥。多中心、隨機對照的臨床試驗已經證實：卡維地洛、美托洛爾琥珀酸鹽、比索洛爾在慢性心衰中的作用。 β受體阻滯劑可以再分子水平對抗腎上腺素系統(tǒng)的活性，許多meta分析已經證實這一點。另外， β受體阻滯劑所特有的擴張血管，增加NO的釋放

19、，抗氧化以及抑制血管平滑肌的增殖均有利與心衰的治療，特別是年老的患者。 卡維地洛還可以 改善糖尿病患 的胰島素抵抗。,（1） 該篇綜述中列舉了多項隨機對照的研究結果，結果顯示：卡維地洛、美托洛爾琥珀酸鹽、比索洛爾在改善心衰中的作用。 （2）該篇綜述的局限性在于，列舉的試驗在1993-2005年之間，而且入組的患者的EF值小于40%,,（1）發(fā)表在2014年3月的一篇關于β受體阻滯劑在射血分數(shù)保留的心

20、衰中的meta分析中指出： β受體阻滯劑可以降低射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF ≥ 40%）的病死率，但是不能改善其住院率。 （2）關于HFpEF，早期定于為射血分數(shù)35%-50%。現(xiàn)在的觀點不統(tǒng)一，2008年歐洲指南的定義為EF ≥45%,而美國心臟病學會的定義為≥40%。本文中HFpEF采用后一種概念。 （3） β受體阻滯劑在HFpEF中的作用機制主要體現(xiàn)在降血壓、控制心率和改善心肌缺血。,,2014年中華醫(yī)學發(fā)表的心衰指

21、南中提出：無論是射血分數(shù)保留的心衰和射血分數(shù)下降的心衰，都可應用?受體阻滯劑。但是在NYHA-Ⅳ時需要謹慎。,β受體阻滯劑在冠心病中的應用,冠心病可分為穩(wěn)定性冠心病和ACS兩大類。前者包括穩(wěn)定型勞力性心絞痛和有（或無）癥狀的MI；后者包括ST段抬高的MI、ST段不抬高的MI、以及不穩(wěn)定性心絞痛。,循證醫(yī)學證據(jù),,,,,,,,適應癥（1）β受體阻滯劑是治療穩(wěn)定性冠心病的基石，所有此類患者均應長期應用，以控制心肌缺血，改善MI和改善生存率

22、，無論既往有無MI病史（Ⅰ類推薦，證據(jù)水平B）。 (2) 慢性心絞痛或心肌缺血伴高血壓、既往有MI或者左心室功能低下患者應首選β受體阻滯劑（ Ⅰ類證據(jù)，證據(jù)水平A）,?受體阻滯劑在ACS中的作用,循證醫(yī)學證據(jù),,,,?受體阻滯劑在ACS中的作用,,,,,,,,,?受體阻滯劑的選擇,? 脂溶性？? ISA？? ?1-選擇性或非選擇性？? 劑型,脂溶性與水溶性?受體阻滯劑,1. 導致迷走神經失活 (CNS),2. 增加交感

23、神經活性 (Heart),,,,,,,,,,,,,,,,b1,,,,,,,and,增加室顫和心源性猝死的可能性?。。?,降低心臟的電生理穩(wěn)定性,心率 ­收縮力 ­收縮壓 ­ 心肌缺血,Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. Åblad et al. JACC 1991;17:165A,,親水性β受體,,脂溶性

24、β受體,,,下丘腦,親脂性β受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常作用，可降低室顫的發(fā)生，同時會造成中樞神經系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、多夢。,內在擬交感活性（ISA）,內在擬交感活性（ISA）：有些β腎上腺素受體阻斷藥與β受體結合后除能阻斷受體外尚對β受體具有部分激動作用。如：吲哚洛爾、拉貝洛爾、醋丁洛爾等。 （1）靜息時：其ISA作用足以抗衡靜息時阻滯交感神經沖動所引起的心臟抑制作用，故心率不減慢或減慢不多。第一個β阻滯劑二氯異丙腎

25、上腺素（DCI）有太過強大的內源擬交感活性，因此心率增快而不是降低?。?！ （2）運動時兒茶酚胺類增多，具有ISA的β阻滯劑的部分激動作用不能顯示。阻滯作用此時發(fā)揮作用，故心率減慢。應用具有ISA的β阻滯劑心排出量下降較少。,無內在ISA、高選擇性的β1阻滯劑治療MI療效更佳,,,,,無ISA選擇性,,,,無ISA的β阻滯劑,-30,-20,-10,Yusuf S et al. Progress Cardiovas

26、c. Diseases 1985; 5: 335-371,有ISA的β阻滯劑,,,0,死亡率降低（%）,無ISA非選擇性,有ISA選擇性,有ISA非選擇性,,,,,,,,,,,,腎上腺素能受體亞型的分布與效應,,,?阻滯劑的藥理分類,,,,《國外醫(yī)藥》1997/18 （5）/278—83,β受體阻滯劑藥理特性比較,體內過程為一種超短效、高選擇性ß1受體阻滯劑受紅細胞脂酶作用，使其迅速被代謝分布半衰期2分鐘，消除半衰

27、期9分鐘88%以酸性代謝物的形式由尿排出，原形占2%,American Heat Journal 1986-112:498,,艾司洛爾,藥理作用起效快：靜注后1分鐘開始起效超短效：--終止滴注后10分鐘，?受體阻滯作用恢復50%--20分鐘作用消失--30分鐘血流動力學效應恢復正常高選擇性：--40-100倍高劑量時，?2受體抑制--治療劑量，輕至中度COPD不引起氣道阻力或痙攣↑作用：減緩

28、心率,降低收縮壓,降低心肌耗氧量，降低左、 右心室射血分數(shù)和靜息時心排血量,,American Heat Journal 1986-112:498,艾司洛爾,用藥方法：負荷量+維持量--負荷量+維持量：5分鐘達穩(wěn)態(tài)血濃度 --只給負荷量：作用不能持續(xù)--只給維持量：延長起效時間（30分達穩(wěn)態(tài)血濃度）用藥劑量：--負荷量：0.5mg/kg--維持量0.05～0.3mg/kg/

29、min，若無效，4分鐘 后追加維持量劑量,,American Heat Journal 1986-112:498 2009年3月----ß阻滯劑在心血管疾病應用專家共識（中華醫(yī)學會心血管病學分會）,艾司洛爾,靜脈注射用β受體阻滯劑的應用,急性冠脈綜合征高血壓急癥快速性心律失常,急性冠脈綜合征—艾司洛爾,,,,,,,,艾司洛爾首劑0.25mg/kg緩慢靜推（5-10min），必要時以0.025-0.1

30、5mg/kg.min維持,高血壓急癥—艾司洛爾,（1）主動脈夾層：情況緊急時首先給予靜脈給藥，使血壓快速降至目標水平，即收縮壓10-120mmHg,心率降至安靜時50-60次/分。艾司洛爾先給予負荷量0.5mg/kg，2-5min后迅速起效，繼以0.10-0.20mg/kg.min靜滴，逐漸增大劑量以達到滿意效果。（2）高血壓急癥合并ACS時，β受體阻滯劑即可減慢心率又可降低血壓，減少心肌需氧量，初始治療可選擇短效制劑，如艾司洛爾，目

31、標血壓應小于130/80mmHg，血壓緩慢下降，舒張壓不要低于60mmHg，血流動力學不穩(wěn)定者或者合并心源性休克或急性左心衰竭者，等收縮壓穩(wěn)定且大于110mmHg后再小心應用。（3）高血壓急癥合并腦出血：此類患者也是β受體阻滯劑適應癥，艾司洛爾先給予負荷量0.25mg/kg，維持量為0.025-0.30mg/kg.min靜滴（ⅡB類推薦，證據(jù)水平C）,快速性心律失常—艾司洛爾,2004年歐洲心臟病學會β受體阻滯劑工作組，在總結了β受體

32、阻滯劑近年的臨床研究進展，歐美權威的學會如AHA、ACC、ESC的最新心血管疾病防治指南，發(fā)布了ESCβ受體阻滯劑專家共識。共識指出β受體阻滯劑如倍他樂克為各種心律失常治療的一線用藥。表中列出了倍他樂克注射液是房顫控制心室率、室上性心律失常、室性心律失常以及預防心源性猝死的I類推薦用藥。,國內注射用倍他樂克已經退市,2014AHA/ACC/HRS房顫指南,心室率的控制,,房顫,沒有其他心血管疾病,Beta受體阻滯劑地爾硫卓維拉帕米,

33、Beta受體阻滯劑地爾硫卓維拉帕米,Beta受體阻滯劑地高辛,Beta受體阻滯劑地爾硫卓維拉帕米,高血壓或者射血分數(shù)保留的心衰,左心功能障礙或心衰,慢性阻塞性肺疾病,胺碘酮,病例分享,某女，84歲，因“咳嗽咳痰70余年，喘憋加重半年，發(fā)熱1天”入院，在當?shù)蒯t(yī)院曾診斷為“支氣管擴張”，平素癥狀加重住院治療，本次入院前因咳嗽咳痰加重伴發(fā)熱在濟南市中心醫(yī)院給予抗感染、化痰及對癥支持治療，入院前1天再次發(fā)熱入我院呼吸科治療。入院后診斷

34、為1、支氣管擴張并感染；2、高血壓??；3、腦梗塞。呼吸科治療以“氨曲南+左氧氟沙星”抗感染，化痰及對癥支持治療。 7月23日出現(xiàn)呼吸急促、喘憋，體溫升高，最高體溫達39.9℃。聽診雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音及干啰音，呼吸頻率40次/分。給予氣管插管接呼吸機輔助通氣。,7月22日心電圖,,,,,,,,①,②,③,④,⑤,⑥,⑦,,,,,,,,,,,7月23日心電圖,,,,,,,7月23日的另外一張心電圖—排除了室性心動過速

35、,,綜合上述心電圖分析，病人是房性心動過速，有高血壓病史多年，我們應用艾司洛爾控制心率。應用艾司洛爾過程中，患者的心律有房速轉為竇速，心率105次/分左右。繼續(xù)應用艾司洛爾，患者的心率進一步下降，為89次/分，但是患者也出現(xiàn)一個新的問題，患者用艾司洛爾之前PR間期在150ms左右，而應用艾司洛爾后PR間期延長至200ms，因此我們在應用艾司洛爾的同時應注意復查心電圖。,,心率轉為竇速，心率105次/分,,,繼續(xù)用艾司洛爾，心率降至89次

36、/分，PR間期延長至200ms，需要嚴密監(jiān)測。,小 結,1、臨床應用心房顫動、心房撲動時控制心室率圍手術期高血壓竇性心動過速急性冠脈綜合征:減少氧耗，緩解心肌缺血,,2、用法用量首劑負荷量 （1分鐘靜脈推注） 0.5mg/Kg，心功能欠佳，可減半 維持劑量 約50-200 ?g/Kg.min持續(xù)靜脈滴注，根據(jù)臨床效果 探索最終維持量 其它?受體阻滯劑替代 待患者循環(huán)穩(wěn)定，無

37、消化道出血、腸功能恢復口其它 ?受體阻滯劑，視心率變化逐漸減慢或停用艾司洛爾。,,3、不良反應a、 主要不良反應為低血壓 絡不良愛反應發(fā)生率為4 -7%左右 國外報道其不良反應發(fā)生率有時達到12-44% 主要與用藥劑量和基礎血壓相關b、 減量或停藥后不良反應可很快消失，一般不需要 進行特殊處理,,4、禁忌癥 a．支氣管哮喘或有支氣管哮喘病史。 b．嚴重慢性阻塞性肺

38、病。 c．竇性心動過緩。 d．二至三度房室傳導阻滯。 e．難治性心功能不全。 f．心源性休克。 g．對本品過敏者。,申捷-單唾酸液四己榶神經節(jié)苷脂鈉注射液,適應癥 1、血管性或外傷性中樞損傷神經系統(tǒng) 缺血性、出血性腦卒中，各種原因的腦外傷，急性脊髓損傷，新生兒缺血缺氧性腦病，周圍神經病變，CO中毒，溺水 2、帕金森氏病 3、放射性腦病用法用量 1、在病變損傷急性

39、期：每日100mg，靜脈滴注，2-3周； 2、周圍神經病變：每日20-40mg，靜脈滴注，2-3周 3、帕金森氏?。?首劑量500~1000mg，靜脈滴注；第二日起每日 200mg，皮下肌注或靜脈滴注，一般用至18周。省市醫(yī)保、新農合、國家常用藥目錄現(xiàn)價104元/支，利于藥占比的控制,悅文-左西孟旦注射液,新型心衰治療藥物-Ca2+增敏劑 ---不增加