利用小分子探測Bcl-2和Mcl-1蛋白的p4口袋.pdf

1、當今時代，抗腫瘤藥物研發(fā)的關注點已從傳統(tǒng)的細胞毒劑類藥物轉移到了靶向抗腫瘤藥物，Bcl-2-like蛋白抑制劑作為靶向抗腫瘤研究的熱點，與細胞毒劑類藥物相比較，具有高效、低毒、高選擇性的顯著優(yōu)勢。因此，研究Bcl-2-like蛋白靶點結構及其與小分子相互作用模式，對于研發(fā)新的毒副作用小、靶向高效抗腫瘤藥物具有重要意義。
　　小分子S1是本課題組研究發(fā)現(xiàn)的Bcl-2/Mcl-1蛋白雙抑制劑。S1的羰基模擬Bim的D67殘基與Bcl-

2、2蛋白結合位點:BH3溝槽中的R146殘基和Mcl-1蛋白的R263殘基形成氫鍵;硫嗎啉取代基模擬Bim的L62殘基，占據(jù)蛋白的p2口袋。
　　為了更好的模擬Bim肽段，和改善S1的成藥前景，在S1與Bcl-2/Mcl-1蛋白結合模式的基礎上，本論文設計合成了A、B兩系列化合物，并對其進行了構效關系研究。結果表明:A、B系列化合物將小分子對BH3溝槽的占據(jù)擴大到了p4口袋;正丙胺基和正丁胺能部分占據(jù)到p4口袋，正己胺基和苯丙胺基能

3、較好的占據(jù)p4口袋，說明Mcl-1蛋白的p4口袋比Bcl-2的寬;精氨酸殘基與p4口袋之間區(qū)域不宜用大的或剛性太強基團作為連接基團，最好利用柔性較強的碳鏈;同時優(yōu)化占據(jù)p2和p4口袋的取代基，顯著增強了小分子對蛋白的親和活性，說明S1的3，9-衍生物依然能保持S1原有的結合模式。另外，對分子優(yōu)化過程進行了分析，繪制了FQ相對于分子量增長的曲線圖，F(xiàn)Q曲線的上升趨勢，證明了優(yōu)化路線是合理的。本研究以后設計合成Bcl-2類抑制劑提供參考和指