慢性腎衰患者低瘦素基因表達與高瘦素血癥的相關病因研究.pdf

1、研究背景及意義 終末期腎病(ESRD)患者營養(yǎng)不良可引發(fā)多種并發(fā)癥，特別是維持性透析患者的營養(yǎng)不良直接影響了其生存質量。近年來研究發(fā)現(xiàn)，一種具有調節(jié)體重和代謝的激素樣作用的循環(huán)因子一瘦素(leptin)與慢性腎衰竭(CRF)營養(yǎng)不良有關。瘦素是由瘦素基因(Ob gene)編碼的肽類激素，由167個氨基酸組成，分子量為16KD，主要存在于嚙齒動物及人體內。瘦素進入血循環(huán)后，通過位于脈絡叢中的瘦素受體(Ob-R)轉運至腦脊液中，

2、在下丘腦，瘦素與其受體結合減少了能促進食欲的神經肽Y(Neuropeptide，NPY)的生物合成，使食欲下降，食物攝入減少。瘦素能增加交感神經活性，使機體能量消耗增加，導致體重減少。瘦素還是脂肪胰島素軸調節(jié)機制的中介激素，糖皮質激素、甲狀腺激素、性激素及許多細胞因子均對瘦素產生影響。近年研究尚發(fā)現(xiàn)瘦素與血管緊張素有相互作用且調節(jié)免疫功能。由于進食減少引起的營養(yǎng)不良是ESRD病人常見的臨床問題，同時也是導致CRF進展和死亡率增加的重要因

3、素。目前有部分研究發(fā)現(xiàn)ESRD患者無論是否進行透析其血清瘦素水平都進行性增加，推測ESRD患者食欲減退和營養(yǎng)不良與血清瘦素水平升高有關。同時研究還發(fā)現(xiàn)瘦素可刺激腎小球上皮細胞、系膜細胞的增殖，給正常大鼠連續(xù)注射3周的瘦素可引起腎小球硬化和蛋白尿。因此瘦素不僅會加重CRF患者的營養(yǎng)不良且加速腎功能的壞轉，所以控制高瘦素血癥對于CRF患者有重要的臨床意義。 腎臟是清除瘦素的重要器官，經大量的實驗證實，循環(huán)中大于80％的瘦素經腎臟排泄

4、。腎小球濾過率(GFR)可直接影響血漿瘦素水平，因此推測腎小球濾過率下降是瘦素水平升高的原因。但并不是所有的CRF患者血清瘦素水平都增加，有研究發(fā)現(xiàn)血漿瘦素水平與殘余腎功能無關，瘦素可能還存在腎外降解途徑，故腎小球濾過率降低不能完全解釋CRF患者血漿瘦素水平的升高。研究證實體脂含量，性別和年齡均可影響血漿瘦素的含量，炎癥介質、激素如胰島素、糖皮質激素、生長激素均可以增加血清瘦素水平，細胞因子如胰島素樣生長因子，腫瘤壞死因子及促紅細胞生長

5、素等與瘦素均可發(fā)生相互影響，上述原因是否也是CRF患者血清瘦素水平升高的原因需進一步的研究探討。CRF患者血清瘦素水平增加的真正原因仍是目前研究的熱點問題，是由于腎小球濾過率下降所造成的瘦素在體內的蓄積，還是瘦素基因表達的增強，有關瘦素受體的表達、調控及它們之間的關系等均需要進一步的探討研究，因此對瘦素基因的表達及瘦素受體的研究日益受到重視，但在我國有關慢性腎臟疾病瘦素基因的研究報道尚不是很多。 因此探討CRF患者高瘦素血癥原因

6、及其影響因素，CRF患者瘦素基因表達與高瘦素血癥之間的關系對改善患者營養(yǎng)狀況、保護殘余腎功能具有重要意義。 本研究首先較廣泛的對處于不同階段CRF患者的血清瘦素水平進行檢測；然后選擇重度腎功能損傷并伴有不同程度的高瘦素血癥的患者，檢測終末期腎功能衰竭患者的瘦素基因表達；之后觀察人體指數(shù)(BMI)、C反應蛋白(CRP)及同型半光胺酸(tHcy)、空腹胰島素水平(FINS)與高瘦素血癥的相關性。旨在通過對慢性腎衰患者血中瘦素水

7、平及瘦素基因表達的變化進行研究，尋找引起這些變化的原因。 實驗方法 1．150名病人，分別處于不同的慢性腎功能衰竭階段，對上述病人進行血清 瘦素水平(Leptin)、GFR、BMI、tHcy、CRP及FINS的檢測。 2．RT-PCR法檢測15名ESRD患者腹部脂肪的瘦素基因表達。 3．應用免疫組織化學染色技術，檢測上述15名ESRD患者腹部脂肪組織的瘦 素蛋白表達。 結 果 1．腎

8、功能損傷患者的血清平均瘦素水平為20.8±1.9ng／ml，明顯高于健康 對照組(9.0±1.0ng／ml)(P<0.0001)。 2．腎臟病人的血清瘦素水平與BMI之間呈顯著的正相關(r=0.47;P <0.0001)，血清瘦素水平與腎小球濾過率呈負相關(r=-0.26 P<0.0001)。 3．相關性分析發(fā)現(xiàn)血清瘦素與CRP(r=0.60;P<0.05)、tHcy(r=0.57;P <0.05)、FINS(r=

9、0.57，P<0.05)之間呈正相關。 4．終末期腎功能衰竭患者瘦素mRNA相對表達水平(0.347±0.136)顯著低 于健康對照組的瘦素mRNA相對表達水平(0.489±0.102，P<0.01)。這 些患者的血清瘦素水平與瘦素基因表達水平呈負相關(r=0.55；P <0.05)。 5.免疫組化顯示15名ESRD組患者與15名健康對照組脂肪組織瘦素蛋白表達，瘦素蛋白表達水平在兩組間有顯著差異，15例對照組脂肪組

10、織有瘦素蛋白表達的陽性細胞數(shù)為(35.37±14.89)％，顯著低于15例ESRD 患者的陽性細胞數(shù)(61.70±22.96)％(P＜0.01)。 結論 1.慢性腎衰患者血清瘦素水平的升高與腎小球濾過率下降所導致的瘦素清除減少有關。 2.慢性腎衰患者BMI的增加及全身微炎癥反應可能是引起高瘦素血癥另一危險因素。 3.高瘦素血癥可能與慢性腎衰患者胰島素抵抗有關。 4.高瘦素血癥可通過反饋抑制使ES