2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)是兒童最常見的一種肌營養(yǎng)不良癥,以肌肉進(jìn)行性消耗以及到12歲左右行走能力喪失必須借助于輪椅行動為特征,目前這種肌病尚沒有根治手段,對癥治療的目的主要是延長患兒的行走時(shí)間。本項(xiàng)研究的目的旨在初步評估小劑量糖皮質(zhì)激素是否具有穩(wěn)定或提高DMD患兒肌力和行走能力的作用。方法:臨床試驗(yàn):美國神經(jīng)協(xié)會及兒童神經(jīng)協(xié)會在總結(jié)了美國19“年至2004年有關(guān)糖皮質(zhì)激素治療DMD的有關(guān)數(shù)據(jù)后,提出DMD的激素治療策略,并將強(qiáng)的松

2、0.75mglkglday作為推薦劑量,適當(dāng)劑量的激素治療能增加患兒肌力和呼吸功能,延長患兒行走的時(shí)間,顯著減慢肌無力的進(jìn)展。本實(shí)驗(yàn)參考了美國同行的劑量標(biāo)準(zhǔn),設(shè)計(jì)了治療方案。入組條件設(shè)定為經(jīng)基因分析發(fā)現(xiàn)為DMD基因缺失或經(jīng)肌肉活檢確診的DMD患兒,年齡段控制在5到0歲。實(shí)驗(yàn)采取隨機(jī)、雙盲、對照的原則,對募集的患兒進(jìn)行分組。激素治療組患兒采取強(qiáng)的松0.75mg/kg/day,對照組用維生素C3mg/dayo治療時(shí)間為3個(gè)月,每隔1個(gè)月隨訪

3、一次,隨訪3個(gè)月,并記錄每次就診時(shí)的數(shù)據(jù)。我們募集了31例符合條件的DMD患兒,其中治療組17例,對照組14例。所有患兒每次接受肌力檢查、肺功能測定、行走9m及登9級臺階(階梯高度17cm)時(shí)間的測定。除此之外,我們對受試患兒進(jìn)行體重、血壓及眼科相關(guān)檢查及肌酶譜的分析。分子實(shí)驗(yàn)部分:采用我室建立的多重PCR檢測體系((3組5重PCR)對以上患兒進(jìn)行了DMD基因缺失范圍檢測,此后,我們又使用了多重連接依賴性探針擴(kuò)增(MLPA)的方法對以前

4、未作過MLPA的患兒進(jìn)行DMD基因缺失范圍的檢測。結(jié)果:臨床試驗(yàn):對激素組和對照組初診及后面3次復(fù)診的肌力評分、FVC值、行走9米時(shí)間取平均值,激素組患兒的平均肌力、平均FVC在用藥后較用藥前明顯提高,行走9米的平均時(shí)間有明顯的減少。激素組患兒4次就診的平均肌力評分依次為37.7,39.1,40.3,40.0,對照組4次就診的肌力評分為38.2,37.0,36.2,36.6;激素組4次就診的FVC值依次為1.14L,1.40L,1.42

5、L,1.52L,對照組4次的平均FVC為1.24L,1.13L,1.21 L,1.16L;激素組4次就診平均行走9米的時(shí)間依次為8.50秒、7.19秒、7.64秒、7.07秒,對照組的平均時(shí)間依次為7.7秒、7.6秒、8.1秒、7.6秒。每兩次就診的肌力評分差值、FVC差值、FEV1差值、行走9米時(shí)間差值進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示用藥前后對照組與治療組患兒的以上各數(shù)據(jù)差值間存在顯著性差異( P<0.05)。對照組所有體重增加的均值

6、為0.305kg,而激素組患兒體重增加的平均值70.684kg,有顯著性差異(P<0.05)。血壓變化、CK值在兩組之間沒有顯著性差異。分子實(shí)驗(yàn):31例參加治療試驗(yàn)的患兒中,28例通過多重PCR的方法檢測到DMD基因缺失,3例多重PCR的方法未檢測到缺失。使用多重PCR方法未檢測到缺失的患者中,2例肌肉免疫組化顯示肌膜dystrophy蛋白缺失,1例通過MLPA檢測為復(fù)雜性缺失。最后,能通過MLPA的方法檢測到DMD基因缺失的患者共29

7、例。
   治療假性軟骨發(fā)育不全(pseudoachondroplasia, PSACH)是一種常染色體顯性遺傳骨發(fā)育不良性疾病,是由軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)基因突變所致,該基因被定位在19p13.1 o PSACH患者會走時(shí)即出現(xiàn)鴨步,兒童期出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛,尤其以下肢大關(guān)節(jié)為甚,脊柱側(cè)彎及腰椎前凸亦同期出現(xiàn)。青春期開始出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎,主要累及雙下肢及脊柱。此外,患者常出現(xiàn)韌帶松弛及關(guān)節(jié)伸展過度,且都有輕到重度的短肢侏儒及骨性關(guān)

8、節(jié)炎表現(xiàn)。影像學(xué)特征為骨箭骨化延遲及長骨骨髓、干髓端形狀不規(guī)則,掌、指骨短且骨髓、干箭端不規(guī)則,脊柱側(cè)位片示錐體前緣舌狀突出。此病的致病基因?yàn)镃OMP基因,己知的突變大部分集中在其外顯子8-14。我們分別收集了一個(gè)三代5個(gè)成員受累的家系(家系1)和一個(gè)兩代3個(gè)成員受累的家系(家系2),這兩個(gè)家系中的患者都有典型的短肢侏儒、脊柱前凸、r Q”形腿表現(xiàn),家系1的患者骨性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)較為明顯。通過采集這兩個(gè)家系成員外周血并提取DNA,首先對先證

9、者COMP基因外顯子8-19進(jìn)行擴(kuò)增并做測序分析,在家系1先證者外顯子14發(fā)現(xiàn)一新生突變,c.1552G>T(p. D518Y),使用限制性內(nèi)切酶Bgl II對此家系其他成員和51例無關(guān)個(gè)體外顯子14進(jìn)行酶切分析,此家系其他4個(gè)患者均帶有和先證者相同的突變,無關(guān)個(gè)體不帶有此突變。家系2先證者外顯子8發(fā)生c.815T>C(p. L272P)突變,為己知突變,對家系2其他2個(gè)患者外顯子8也有相同突變。此外,本課題還收集了1例散發(fā)PSACH病

10、例,該患者男性,在其COMP基因發(fā)現(xiàn)c.1411-1419de1(p. D471一473de1),此突變未有文獻(xiàn)報(bào)道。值得注意的是,COMP基因存在等位基因異質(zhì)性,其突變也可導(dǎo)致多發(fā)性骨箭發(fā)育不良(multiple epiphyseal dysplasia, EDM1),為另一種常染色體顯性ha骨發(fā)育不良性疾病,以早發(fā)性關(guān)節(jié)炎、身材矮小、多發(fā)性的骨髓發(fā)育不良為特征。但MED患者身材矮小程度不如PSACH患者嚴(yán)重,主要鑒別點(diǎn)在于MED較少

11、有脊柱受累。臨床上,假性軟骨發(fā)育不全患者最易誤診為軟骨發(fā)育不全(achondroplasia,ACH)。雖然兩者都有四肢短小、膝內(nèi)翻、脊柱前凸、指距小于身高等表現(xiàn),但ACH有典型的巨顱、面中部發(fā)育不良、三叉手;此外,ACH胎兒在宮內(nèi)及剛出生即存在短肢改變,但PSACH患者出生時(shí)外觀正常,稍后發(fā)生生長異常,這也是重要鑒別點(diǎn)。遺傳性骨發(fā)育不良性疾病是一大類有著各自不同發(fā)病機(jī)理,相似臨床表現(xiàn)的疾病可能由不同的基因突變所致,應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的注

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