A1型短指-趾癥骨骼發(fā)育異常的分子基礎研究.pdf

1、A1型短指/趾癥是人類群體中發(fā)現(xiàn)的第一例符合孟德爾遺傳規(guī)律的常染色體遺傳病，患者特征為手/足第二指節(jié)的指骨嚴重縮短或者缺失。近年來，在A1型短指/趾癥家系患者中陸續(xù)鑒定到了Indian， hedgehog(IHH)基因上的多個點突變。目前，人們對于A1型短指/趾癥的致病機理仍不清楚。除此之外，人們對Ihh在指骨發(fā)育早期所執(zhí)行的功能的了解也非常有限。 本研究利用實驗室構(gòu)建的BDA1小鼠模型，從發(fā)育生物學和分子生物學角度對A1型短指

2、/趾癥致病機理進行了研究。BDA1模型小鼠在Ihh基因上攜帶等同人類E95K的突變。E95K純合突變小鼠表現(xiàn)出個體矮小和典型的A1型短指/趾癥表型——第二至第四指中指節(jié)嚴重縮短，第五指中指節(jié)缺失。同時，和人類患者中一樣，E95K突變以顯性方式作用于小鼠的指骨表型，使得攜帶E95K突變的雜合子小鼠也表現(xiàn)出輕微的短指表型。我們利用體外和體內(nèi)的實驗手段研究了E95K突變的分子基礎。結(jié)果顯示，E95K-Ihh的信號能力有一定程度的下降。更為有趣

3、的是，通過體內(nèi)實驗我們發(fā)現(xiàn)在突變小鼠的指骨前體和側(cè)肢長骨中，E95K-Ihh的信號作用距離顯著增加。在長骨發(fā)育中，E95K-Ihh作用距離的改變擾亂了Ihh-PthrP負反饋環(huán)，從而影響了軟骨細胞的增殖與分化；在指骨前體中，E95K-Ihh作用距離的增加使得更多的Ihh信號進入到中間區(qū)，并刺激了PthrP——一種指骨前體中Ihh表達的潛在調(diào)控因子——在中間區(qū)的表達。進一步的研究表明，E95K突變導致BDA1小鼠指骨前體遠端的Ihh信號水