OSAHS患者心功能測(cè)定、心血管相關(guān)因子檢測(cè)及β-,1--腎上腺素受體基因多態(tài)性研究.pdf

1、研究背景：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructivesleepapneahypopneasyndrome，OSAHS)是一種睡眠期呼吸疾病，人群發(fā)病率高達(dá)3％～4％，對(duì)健康和生命危害極大。目前已證實(shí)OSAHS是多種全身疾患的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中以對(duì)心血管系統(tǒng)損害最為明顯，在努力控制體重及戒煙情況下，OSAHS患者心肌梗死的發(fā)生率仍是正常人的4倍，高血壓的發(fā)生率是普通人的2倍，冠心病的發(fā)生率是普通人的3倍，OSAHS也可導(dǎo)致心力

2、衰竭、心律失常、心絞痛和夜間猝死，因此早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防OSAHS的心血管并發(fā)癥就顯得極為重要，但目前由于缺乏有效的早期診斷方法，往往使患者在出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)才能得到關(guān)注和治療，錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)機(jī)，遺留終生不愈的并發(fā)癥，給患者個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。鑒于目前尚未見(jiàn)到有關(guān)可早期發(fā)現(xiàn)并診斷OSAHS患者心血管并發(fā)癥的臨床方法及手段，我們嘗試在器官水平、分子水平及基因水平三個(gè)不同的層面進(jìn)行研究，以期獲得有利于臨床的診斷方法及治療手段。

3、 目的：(1)通過(guò)核素心血池掃描，在OSAHS患者出現(xiàn)心血管并發(fā)癥臨床表現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)其可能發(fā)生該并發(fā)癥的隱患，以便及早干預(yù)，減少惡性心血管事件的發(fā)生。(2)通過(guò)檢測(cè)血清中相關(guān)因子的濃度，發(fā)現(xiàn)適用于早期預(yù)測(cè)OSAHS患者心血管并發(fā)癥的因子，探討炎癥反應(yīng)在OSAHS患者心血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展中的作用，為臨床診斷該種并發(fā)癥提供簡(jiǎn)易的方法，尋找治療OSAHS患者心血管并發(fā)癥可能有效的方法。(3)鑒于OSAHS的明顯家族聚集性，試驗(yàn)針對(duì)與心

4、血管疾病密切相關(guān)的B1腎上腺素受體基因多態(tài)性進(jìn)行研究，探討OSAHS引起心血管并發(fā)癥的遺傳易感因素，為在基因水平上治療預(yù)防OSAHS的心血管并發(fā)癥提供一定的理論基礎(chǔ)。 方法：采用病例對(duì)照研究方法，對(duì)OSAHS患者和正常對(duì)照組進(jìn)行下列研究。(1)對(duì)46例(分為輕、中、重三組)無(wú)心血管并發(fā)癥臨床表現(xiàn)的OSAHS患者及正常對(duì)照17例進(jìn)行核素心血池掃描及多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)，檢測(cè)受試者的心功能及心肌各部位的供血狀況，評(píng)價(jià)心臟冠狀動(dòng)脈的儲(chǔ)備

5、功能。(2)用ELISA法對(duì)56例OSAHS患者、15例正常對(duì)照、10例單純鼾癥者患者分別進(jìn)行致炎因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)及抗炎因子白細(xì)胞介素-10(IL-10)以及與心血管疾病密切相關(guān)的因子：可溶性CD40偶聯(lián)體(sCD40L)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-2(IGF-2)血清濃度的檢測(cè)，并將其血清濃度與病情嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析。(3)對(duì)確診的OSAHS患者192例和正常對(duì)照組96例進(jìn)行β1-腎上腺受

6、體Arg389Gly位點(diǎn)基因多態(tài)性研究，了解該位點(diǎn)基因多態(tài)性與OSAHS患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的關(guān)系，對(duì)所得基因型和等位基因的頻率進(jìn)行相關(guān)性分析，推測(cè)OSAHS患者發(fā)生心血管并發(fā)癥可能的分子生物學(xué)機(jī)制，并對(duì)不同基因型患者的臨床特征的異質(zhì)性進(jìn)行探討，觀察不同基因型的OSAHS患者的心功能改變及心肌供血狀況的不同，探討基因型與心血管事件發(fā)生的相關(guān)性。 結(jié)果： (1)心血池掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS組在藥物負(fù)荷前即靜息狀態(tài)時(shí)除

7、rEF2-4與其它各組比較無(wú)顯著差異外，其它所有反映心功能的指標(biāo)均與其它組比較有明顯差異(P<0.05)，提示在在正常情況下重度OSAHS患者已存在有心功能的異常，既便是在臨床上未發(fā)現(xiàn)有心血管疾病的體征。多巴酚丁胺藥物負(fù)荷后，在OSAHS各組反映心室收縮功能的LVNEF、PER及反映心室舒張功能的PFR、1/3FF均有所降低(P<0.0001)，同時(shí)反映心肌供血的指標(biāo)rEF也有明顯改變，其中以心尖、小部分下壁(rEF3)和前間壁(rEF

8、4)的下降最為明顯(P<0.0001)，相關(guān)分析提示其變化隨著OSAHS病情的加重而明顯。 (2)在OSAHS患者血清中致炎因子白細(xì)胞介素-18(IL-18)的濃度較正常對(duì)照組明顯增高，并與AHI及最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間(Tmax)呈正偏相關(guān)(r=4.873，r=1.863，P均<0.0001)。而致炎因子IL-1β的血清濃度在OSAHS患者及正常對(duì)照組之間無(wú)顯著差異(P>0.05)，說(shuō)明IL-1β在心血管并發(fā)癥出現(xiàn)之前無(wú)明顯變化。

9、 (3)抗炎因子IL-10的血清濃度在OSAHS患者中較正常對(duì)照組明顯降低，并隨病情的加重而降低，與AHI及Tmax呈負(fù)偏相關(guān)r=-0.906，r=-0.608，P均<0.0001。 (4)OSAHS患者血清中IGF-2的濃度明顯增高，與對(duì)照組相比有顯著差異，并發(fā)現(xiàn)IGF-2濃度與AHI有高度正偏相關(guān)性(r=0.26l，P=0.016)，與SaO2min呈負(fù)偏相關(guān)r=-5.147，P<0.001。 (5)OSAHS

10、患者血清中sCD40L濃度與對(duì)照組相比明顯增高，相關(guān)性分析顯示與AHI呈正偏相關(guān)(r=0.039，P=0.001)。 (6)心臟β1-腎上腺受體Arg389Gly基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)CC基因型患者的SaO2min、Tmax及T<90％與其它兩和基因表型相比較有顯著差異t=3.485,t=5.190,t=7.742,P均<0.05，其心血管疾病的發(fā)生率(21.77±8.98)也高于其它兩種基因型的發(fā)生率(發(fā)生率分別為14.04±8.

11、16及13.85±8.05，t值分別為2.863及4.361，P均<0.05。同時(shí)CC型基因組與LVEF、PER下降相關(guān)(r=0.254,r=0.218,P<0.05)，與多巴酚丁胺負(fù)荷后1/3FF的下降(r=0.294,P<0.01)以及rEF3-4的下降也有明確相關(guān)性(r=0.744,r=0.500，P<0.01)。 結(jié)論和意義： (1)在無(wú)心血管并發(fā)癥臨床表現(xiàn)的OSAHS患者經(jīng)心血池掃描及多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)心

12、室功能的異常及心肌局部的供血不足，提示臨床上無(wú)心血管并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)OSAHS患者已存在有心室功能及心臟冠脈儲(chǔ)備功能的降低及心肌局部缺血的表現(xiàn)。 (2)It-18作為致炎因子在心血管損傷早期即出現(xiàn)微血管病變、心肌局部供血不足時(shí)已明顯升高，且與AHI高并相關(guān)，提示IL-18在OSAHS患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中對(duì)血管損傷起重要作用。而抗炎因子IL-10在重度OSAHS患者中明顯降低，不能起到對(duì)心血管的保護(hù)作用。因此在OSAHS

13、患者心血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，致炎因子與抗炎因子的平衡失調(diào)可能是OSAHS患者易發(fā)生心血管并發(fā)癥的機(jī)制之一。 (3)腫瘤壞死因子超家族中的可溶性白細(xì)胞分化抗原40偶聯(lián)體(sCD40L)做為炎癥信號(hào)傳遞途徑中重要的啟動(dòng)因子，作用貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化形成、發(fā)展和演變的全過(guò)程，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)定導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)病環(huán)節(jié)中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)其血清濃度在OSAHS患者中明顯增高，并與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可能與OSAHS患者易

14、出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。 (4)已研究證實(shí)胰島素樣生長(zhǎng)因子-2(IGF-2)與高血壓的形成有密切關(guān)系，而本研究發(fā)現(xiàn)在OSAHS患者中IGF-2的血清濃度也明顯升高，與AHI及最低血氧飽和度相關(guān)，推測(cè)OSAHS患者中IGF-2的升高可能是其易高血壓的預(yù)測(cè)因子。 (5)心臟β1-腎上腺受體Arg389Gly基因多態(tài)性研究提示CC基因型可能是OSAHS患者出現(xiàn)各種心血管并發(fā)癥的易患基因基礎(chǔ)之一，該種基因型與OSAHS患者的心功能