WIP1在端粒功能障礙引起的干細(xì)胞衰老及骨髓衰竭中的作用.pdf

1、WIP1(Wild-type p53-induced phosphatase)是一癌基因，在眾多癌癥細(xì)胞中高表達(dá)，同時(shí)是p53負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路的重要組成成分，參與調(diào)控細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡。已有的研究發(fā)現(xiàn)， p53及其上下游基因在端粒依賴的衰老進(jìn)程中起重要作用。然而，對于WIP1基因在端粒功能障礙而引起的衰老過程中的調(diào)節(jié)作用還不清楚。我們通過雜交，建立WIP1和Terc雙基因敲除小鼠品系。進(jìn)一步互交，建立WIP1基因缺失的G3Terc-/-(第三

2、代端粒酶缺失)小鼠。在此基礎(chǔ)上，利用外周骨髓分析、體內(nèi)造血重建實(shí)驗(yàn)以及競爭性骨髓移植實(shí)驗(yàn)等手段，對WIP1和Terc雙基因敲除小鼠的成年鼠及衰老小鼠的HSC的功能研究。
　　 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示W(wǎng)IP1敲除能夠延長端粒酶缺失G3小鼠的壽命。WIP1缺失沒有改善G3小鼠骨髓中M細(xì)胞(CD11b+)，B細(xì)胞(B220+)，CD4+T，CD8+T的比例。在干細(xì)胞水平，WIP1缺失的G3小鼠中最純的干細(xì)胞(SLAM)數(shù)目較G3小鼠明顯增加，而

3、長期造血干細(xì)胞(LT)，短期造血干細(xì)胞(ST)的數(shù)目沒有改變。在祖細(xì)胞水平，共同髓系祖細(xì)胞(CMP)，粒細(xì)胞髓系祖細(xì)胞(GMP)，巨核細(xì)胞紅系祖細(xì)胞(MEP)以及共同淋系祖細(xì)胞(CLP)的數(shù)目沒有變化。骨髓競爭性移植實(shí)驗(yàn)和干細(xì)胞競爭性移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，供體為G3WIP1-/-來源的小鼠骨髓長期造血干細(xì)胞造血重建能力低于G3小鼠。提示W(wǎng)IP1缺失沒有改善G3小鼠的造血重建能力。在對脾臟的中M細(xì)胞(CD11b+)，B細(xì)胞(B220+)，CD