基于趨勢性的劑量反應研究.pdf

1、一種新藥的問世需要經過實驗室試驗、動物試驗、人體試驗等多個階段.臨床試驗是用來評價一種新藥或干預的有效性和毒副作用的試驗.在臨床試驗中涉及許許多多問題，這些問題都和劑量反應有關.在劑量反應問題中，一般在多個劑量下進行研究，多個劑量下的反應模式都有一定的趨勢性.例如，在研究毒性和有效性時，一般認為毒性曲線和有效性曲線是單調遞增的，基于這種模式來確定成功曲線;當藥物作用到基因的靶點，使得基因的表達發(fā)生變化時，同一藥物作用的基因在不同劑量下的

2、走勢一般是相同的，即具備相同的趨勢，基于此，挑選同一類型的基因;另外，不同體質的受試者在不同劑量下的反應也是不同的，即不同體質的受試者具有不同的生物易感模式.
　　本文基于趨勢性主要研究與劑量有關的以下幾個方面:（一）與時間劑量反應有關的基因表達模式的選擇和聚類問題.隨著生物學的發(fā)展，目前的藥物治療已經上升到分子水平，即新的制劑直接作用控制疾病的某個基因，通過調整基因的表達方式來治療疾病，或者通過確定不同基因表達模式來確定基因的作

3、用.而不再只是是傳統(tǒng)的服用或針劑，通過觀測受試者的表象反應來確定藥效.（二）不同易感模式的確定.由于受試者的個體差異，在藥物同一劑量下不同受試者的反應是不同的.那么在同一劑量下不同受試者的反應可以分為幾類，即要研究的易感模式的確定問題.把這二方面的研究分別放在第二、三章.
　　第二章研究的是如何根據基因的時間過程或者劑量反應曲線模式對他們進行選擇和聚類的方法.不同基因的表達模式一般是不同的.表達模式相同的基因包含了一定的信息，比如

4、它們的功能相類似，或者它們被同一個調控系統(tǒng)所控制.因此把表達模式類似的基因挑選出來并歸為一類在實際中非常重要.由于實際中不知道觀測到的基因表達水平的真實分布，在這個問題中人們一般都采用Bootstrap抽樣去獲得原假設下的抽樣分布從而進行假設檢驗.在本文中同方差下利用似然比檢驗方法去解決基因的選擇和聚類問題，這個方法假定方差在不同的時間點或者劑量處都是恒定的.然而在實際中，這個假定很難被滿足.因此，通過利用Shi(1994，1998)的

5、算法和—個Bootstrap抽樣技巧，給出了—個推廣了的序約束推斷方法，在不需要滿足方差恒定假設的前提下處理相同的選擇和聚類問題.
　　第三章研究的是易感模式的分類問題.在一些生物實驗中，實驗室的受試者對于一定的處理其易感模式可能是不同的，此時有限混合模型是個非常有用的工具.本章對成分個數和成分參數聯合起來建模，利用可逆跳MCMC方法，基于它們的后驗概率進行推斷.把這個方法應用到具有多維參數的單變量正態(tài)混合分析中，利用了層次先驗模