基于趨勢(shì)性的劑量反應(yīng)研究.pdf

1、一種新藥的問世需要經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、人體試驗(yàn)等多個(gè)階段.臨床試驗(yàn)是用來評(píng)價(jià)一種新藥或干預(yù)的有效性和毒副作用的試驗(yàn).在臨床試驗(yàn)中涉及許許多多問題，這些問題都和劑量反應(yīng)有關(guān).在劑量反應(yīng)問題中，一般在多個(gè)劑量下進(jìn)行研究，多個(gè)劑量下的反應(yīng)模式都有一定的趨勢(shì)性.例如，在研究毒性和有效性時(shí)，一般認(rèn)為毒性曲線和有效性曲線是單調(diào)遞增的，基于這種模式來確定成功曲線;當(dāng)藥物作用到基因的靶點(diǎn)，使得基因的表達(dá)發(fā)生變化時(shí)，同一藥物作用的基因在不同劑量下的

2、走勢(shì)一般是相同的，即具備相同的趨勢(shì)，基于此，挑選同一類型的基因;另外，不同體質(zhì)的受試者在不同劑量下的反應(yīng)也是不同的，即不同體質(zhì)的受試者具有不同的生物易感模式.
　　本文基于趨勢(shì)性主要研究與劑量有關(guān)的以下幾個(gè)方面:（一）與時(shí)間劑量反應(yīng)有關(guān)的基因表達(dá)模式的選擇和聚類問題.隨著生物學(xué)的發(fā)展，目前的藥物治療已經(jīng)上升到分子水平，即新的制劑直接作用控制疾病的某個(gè)基因，通過調(diào)整基因的表達(dá)方式來治療疾病，或者通過確定不同基因表達(dá)模式來確定基因的作

3、用.而不再只是是傳統(tǒng)的服用或針劑，通過觀測(cè)受試者的表象反應(yīng)來確定藥效.（二）不同易感模式的確定.由于受試者的個(gè)體差異，在藥物同一劑量下不同受試者的反應(yīng)是不同的.那么在同一劑量下不同受試者的反應(yīng)可以分為幾類，即要研究的易感模式的確定問題.把這二方面的研究分別放在第二、三章.
　　第二章研究的是如何根據(jù)基因的時(shí)間過程或者劑量反應(yīng)曲線模式對(duì)他們進(jìn)行選擇和聚類的方法.不同基因的表達(dá)模式一般是不同的.表達(dá)模式相同的基因包含了一定的信息，比如

4、它們的功能相類似，或者它們被同一個(gè)調(diào)控系統(tǒng)所控制.因此把表達(dá)模式類似的基因挑選出來并歸為一類在實(shí)際中非常重要.由于實(shí)際中不知道觀測(cè)到的基因表達(dá)水平的真實(shí)分布，在這個(gè)問題中人們一般都采用Bootstrap抽樣去獲得原假設(shè)下的抽樣分布從而進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn).在本文中同方差下利用似然比檢驗(yàn)方法去解決基因的選擇和聚類問題，這個(gè)方法假定方差在不同的時(shí)間點(diǎn)或者劑量處都是恒定的.然而在實(shí)際中，這個(gè)假定很難被滿足.因此，通過利用Shi(1994，1998)的

5、算法和—個(gè)Bootstrap抽樣技巧，給出了—個(gè)推廣了的序約束推斷方法，在不需要滿足方差恒定假設(shè)的前提下處理相同的選擇和聚類問題.
　　第三章研究的是易感模式的分類問題.在一些生物實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)室的受試者對(duì)于一定的處理其易感模式可能是不同的，此時(shí)有限混合模型是個(gè)非常有用的工具.本章對(duì)成分個(gè)數(shù)和成分參數(shù)聯(lián)合起來建模，利用可逆跳MCMC方法，基于它們的后驗(yàn)概率進(jìn)行推斷.把這個(gè)方法應(yīng)用到具有多維參數(shù)的單變量正態(tài)混合分析中，利用了層次先驗(yàn)?zāi)?/p>