Ⅱ期臨床劑量反應(yīng)試驗(yàn)中基于不確定參數(shù)模型的劑量估計(jì)研究.pdf

1、目的：
　　在新藥研發(fā)過程中探索某種藥物的正確劑量非常關(guān)鍵，近年來，很多同行做了相當(dāng)大的努力一直在改善藥物研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)合適的劑量的效率。然而，盡管有這些努力，由于缺乏足夠的關(guān)于藥物劑量的有效性和安全性的知識，選擇合適劑量依然是新藥臨床試驗(yàn)中需要解決的一個(gè)主要的問題。本研究介紹了一種臨床劑量反應(yīng)試驗(yàn)中進(jìn)行劑量估計(jì)的方法MCP-Mod（Multiple Comparisons and Modeling），以及適用于更復(fù)雜條件的廣義M

2、CP-Mod法。在此基礎(chǔ)上，通過模擬研究探討MCP-Mod法在確定藥物有效性的檢驗(yàn)效能、模型選擇的正確率以及劑量估計(jì)的精確度這三方面的表現(xiàn)，并將該方法應(yīng)用于臨床新藥研發(fā)數(shù)據(jù)中，估計(jì)出該藥物的最小有效劑量。該方法為解決II期臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)劑量反應(yīng)關(guān)系是否成立并且選擇一個(gè)合適的劑量用于后續(xù)驗(yàn)證性研究提供依據(jù)。
　　方法：
　　本研究首先分別介紹了MCP-Mod法以及廣義MCP-Mod法的應(yīng)用條件以及基本原理。然后通過模擬研究產(chǎn)生

3、模擬數(shù)據(jù)，參數(shù)設(shè)置分別為：5種劑量水平d=0、0.05、0.2、0.6、1；每組劑量下有6種樣本量n=10、25、50、75、100、150；9種常用的參數(shù)模型：常數(shù)模型、線性模型、對數(shù)線性模型、Emax模型、二次項(xiàng)模型、指數(shù)模型、logistic模型、D-logistic模型以及convex模型。根據(jù)以上三種條件產(chǎn)生不同類型的劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，并用R包MCP-Mod對各種數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評價(jià)MCP-Mod法在確定藥物有效的檢驗(yàn)效能、模型選擇

4、的正確率以及劑量估計(jì)的精確度三方面的表現(xiàn)。最后用新藥研究劑量探索試驗(yàn)的實(shí)例詳細(xì)說明MCP-Mod方法估計(jì)藥物的最小有效劑量的過程。
　　結(jié)果：
　　模擬研究中,在確定藥物有效的檢驗(yàn)效能方面：6組樣本量下常數(shù)函數(shù)模型檢驗(yàn)劑量反應(yīng)關(guān)系成立的效能近似于檢驗(yàn)水準(zhǔn)??0.05；而其它參數(shù)模型隨著樣本量增大則該方法檢驗(yàn)劑量反應(yīng)關(guān)系的效能越高。在模型選擇正確率方面：各種參數(shù)模型的識別度隨著樣本量增大而增大；在6種候選模型數(shù)據(jù)中指數(shù)模型和二

5、次項(xiàng)模型的識別度較高，而線性函數(shù)和對數(shù)線性函數(shù)的識別度較低。D-Logistic函數(shù)可由二次項(xiàng)函數(shù)擬合，并且隨著樣本量增加擬合概率增加；而 convex函數(shù)可由指數(shù)函數(shù)擬合，隨著樣本量增加擬合概率增加。在劑量估計(jì)的精確度方面：^1MED估計(jì)量低估了目標(biāo)劑量，而^3MED估計(jì)量則高估了目標(biāo)劑量，ME^D2與目標(biāo)劑量更接近，因此我們認(rèn)為^2MED估計(jì)量的一致性更好。隨著樣本量增大，劑量估計(jì)的精確度也增加了。另外，對于不同的參數(shù)模型，劑量估計(jì)