Ⅱ期劑量探索試驗中逐步比較理論及應(yīng)用研究.pdf

1、劑量探索試驗是新藥臨床試驗的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)貫穿于新藥研發(fā)的各個階段，其中又以I期和Ⅱ期臨床試驗為重。I期臨床試驗主要用于探索新藥的毒性，即確定最大耐受劑量；Ⅱ期臨床試驗主要用于探索新藥的有效性，即確定劑量效應(yīng)關(guān)系和最小有效劑量。但目前國內(nèi)對劑量探索試驗重視程度不夠，申報的臨床試驗劑量往往在試驗前已經(jīng)由申辦方或者相關(guān)研究人員確定，“劑量探索”流于形式。究其原因，一是由于劑量探索試驗屬于新藥劑量的初步探索，藥物有效性及安全性往往未知，而該試驗

2、又需要設(shè)置多個劑量組，因此面臨了更多的倫理學(xué)考驗；二是劑量探索試驗往往需要較大樣本量，國內(nèi)的申辦單位難以承受所帶來的巨大風(fēng)險。因此，國內(nèi)很少有相關(guān)研究文獻，對于劑量探索試驗設(shè)計及分析方法研究基本屬于空白。
　　除了上述實際應(yīng)用中存在的困難外，劑量探索試驗對統(tǒng)計學(xué)家也提出了相應(yīng)的挑戰(zhàn)：劑量探索試驗屬于多臂試驗，應(yīng)用多重比較的方法進行最小有效劑量估計不可避免。應(yīng)用多重比較時，即要防止I類錯誤的膨脹又要保證足夠的檢驗效能；在自適應(yīng)設(shè)計，

3、除了多臂問題以外，進行期中分析時也要考慮I類錯誤膨脹的問題，因此選擇合適的多重比較方法是劑量探索試驗中的關(guān)鍵問題。本課題選擇以Ⅱ期劑量探索試驗為基礎(chǔ)，探討了多重逐步比較方法（step-wise）在劑量探索試驗中的應(yīng)用，并對自適應(yīng)設(shè)計時多重逐步比較應(yīng)用進行了研究，以期待對自適應(yīng)劑量探索試驗的統(tǒng)計分析方法提供一條思路。具體內(nèi)容如下：
　　1．在無效假設(shè)成立時，通過MonteCarlo模擬比較了成組t檢驗、Bonferroni-Holm

4、、Bonferroni-Hochberger、Bonferroni-Hommel、Westfall-YoungBootstrap方法、PermutationalminP和Pre-determinedSD方法控制總I類錯誤（FWER）的優(yōu)缺點。結(jié)果表明：在相同樣本量下，成組t檢驗出現(xiàn)了I類錯誤的明顯膨脹，其他多重逐步比較的方法均能很好的控制I類錯誤，以Pre-determinedSD方法為優(yōu)，其他方法比較保守。
　　2．改變各劑量組

5、與對照組受試者比例分配以及改變對比組數(shù)時上述多重逐步比較方法的情況進行比較。結(jié)果顯示：無論是劑量組與對照組間等比例分配還是非等比分配，Pre-determinedSD方法控制總I類錯誤更為穩(wěn)定。
　　3.選擇不同劑量效應(yīng)關(guān)系模型，對多重逐步比較方法在估計MED功效方面進行了比較。發(fā)現(xiàn)Pre-determinedSD雖然檢驗功效要優(yōu)于其他方法，但估計MED時依賴于量效關(guān)系模型的單調(diào)性。Holm方法比較保守，但其估計MED時并不受量效

6、關(guān)系模型的影響，提示在傘形量效關(guān)系時應(yīng)選擇該方法。
　　4.對Ivanova提出的自適應(yīng)序列隨機化方法進行了改進，設(shè)置兩個分配界值C1和C2，其中C1用于控制隨機化分配時受試者進入無效劑量組的概率，C2用于降低進入高劑量組的概率。同時對改進后的隨機化分配下逐步比較應(yīng)用情況進行了研究，計算機模擬結(jié)果顯示：該自適應(yīng)隨機化方法可以很好的控制受試者入組情況，同時可明顯減少所需要的樣本量，但應(yīng)用逐步比較方法估計MED時檢驗效能偏低。

7、　　5.初步探討了應(yīng)用Pre-determinedSD方法進行多組劑量篩選以及實現(xiàn)Ⅱ期和Ⅲ期無縫連接的問題。在試驗第一階段設(shè)置多個劑量組，期中分析時利用Pre-determinedSD方法進行分析，剔除認(rèn)為“無效”和“有效”的劑量組，選擇未得出結(jié)論的劑量組進入第二階段研究，兩階段P值合并采用Fisher結(jié)合檢驗。結(jié)果顯示：該方法可很好的控制總I類錯誤，期中分析時若不進行樣本量調(diào)整，則估計相對保守，建議應(yīng)進行樣本量調(diào)整以達到MED正確估計