Ⅱ期劑量探索試驗中逐步比較理論及應用研究.pdf

1、劑量探索試驗是新藥臨床試驗的重要環(huán)節(jié)，應貫穿于新藥研發(fā)的各個階段，其中又以I期和Ⅱ期臨床試驗為重。I期臨床試驗主要用于探索新藥的毒性，即確定最大耐受劑量；Ⅱ期臨床試驗主要用于探索新藥的有效性，即確定劑量效應關系和最小有效劑量。但目前國內對劑量探索試驗重視程度不夠，申報的臨床試驗劑量往往在試驗前已經由申辦方或者相關研究人員確定，“劑量探索”流于形式。究其原因，一是由于劑量探索試驗屬于新藥劑量的初步探索，藥物有效性及安全性往往未知，而該試驗

2、又需要設置多個劑量組，因此面臨了更多的倫理學考驗；二是劑量探索試驗往往需要較大樣本量，國內的申辦單位難以承受所帶來的巨大風險。因此，國內很少有相關研究文獻，對于劑量探索試驗設計及分析方法研究基本屬于空白。
　　除了上述實際應用中存在的困難外，劑量探索試驗對統(tǒng)計學家也提出了相應的挑戰(zhàn)：劑量探索試驗屬于多臂試驗，應用多重比較的方法進行最小有效劑量估計不可避免。應用多重比較時，即要防止I類錯誤的膨脹又要保證足夠的檢驗效能；在自適應設計，

3、除了多臂問題以外，進行期中分析時也要考慮I類錯誤膨脹的問題，因此選擇合適的多重比較方法是劑量探索試驗中的關鍵問題。本課題選擇以Ⅱ期劑量探索試驗為基礎，探討了多重逐步比較方法（step-wise）在劑量探索試驗中的應用，并對自適應設計時多重逐步比較應用進行了研究，以期待對自適應劑量探索試驗的統(tǒng)計分析方法提供一條思路。具體內容如下：
　　1．在無效假設成立時，通過MonteCarlo模擬比較了成組t檢驗、Bonferroni-Holm

4、、Bonferroni-Hochberger、Bonferroni-Hommel、Westfall-YoungBootstrap方法、PermutationalminP和Pre-determinedSD方法控制總I類錯誤（FWER）的優(yōu)缺點。結果表明：在相同樣本量下，成組t檢驗出現(xiàn)了I類錯誤的明顯膨脹，其他多重逐步比較的方法均能很好的控制I類錯誤，以Pre-determinedSD方法為優(yōu)，其他方法比較保守。
　　2．改變各劑量組

5、與對照組受試者比例分配以及改變對比組數(shù)時上述多重逐步比較方法的情況進行比較。結果顯示：無論是劑量組與對照組間等比例分配還是非等比分配，Pre-determinedSD方法控制總I類錯誤更為穩(wěn)定。
　　3.選擇不同劑量效應關系模型，對多重逐步比較方法在估計MED功效方面進行了比較。發(fā)現(xiàn)Pre-determinedSD雖然檢驗功效要優(yōu)于其他方法，但估計MED時依賴于量效關系模型的單調性。Holm方法比較保守，但其估計MED時并不受量效

6、關系模型的影響，提示在傘形量效關系時應選擇該方法。
　　4.對Ivanova提出的自適應序列隨機化方法進行了改進，設置兩個分配界值C1和C2，其中C1用于控制隨機化分配時受試者進入無效劑量組的概率，C2用于降低進入高劑量組的概率。同時對改進后的隨機化分配下逐步比較應用情況進行了研究，計算機模擬結果顯示：該自適應隨機化方法可以很好的控制受試者入組情況，同時可明顯減少所需要的樣本量，但應用逐步比較方法估計MED時檢驗效能偏低。

7、　　5.初步探討了應用Pre-determinedSD方法進行多組劑量篩選以及實現(xiàn)Ⅱ期和Ⅲ期無縫連接的問題。在試驗第一階段設置多個劑量組，期中分析時利用Pre-determinedSD方法進行分析，剔除認為“無效”和“有效”的劑量組，選擇未得出結論的劑量組進入第二階段研究，兩階段P值合并采用Fisher結合檢驗。結果顯示：該方法可很好的控制總I類錯誤，期中分析時若不進行樣本量調整，則估計相對保守，建議應進行樣本量調整以達到MED正確估計