蒽環(huán)鼠李糖苷類化合物的抗腫瘤活性篩選和初步機(jī)制研究.pdf

1、天然的以及半合成的糖苷化合物作為藥物或者先導(dǎo)化合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于抗腫瘤醫(yī)藥領(lǐng)域中。糖苷化合物中的糖基對(duì)化合物的修飾和活性都有非常重要的作用。
　　 蒽環(huán)鼠李糖苷類是根據(jù)化合物2,3-Di-O-acetylfrangulin A設(shè)計(jì)、合成的全新結(jié)構(gòu)的蒽環(huán)鼠李糖糖苷系列衍生物,我們采用磺酰羅丹明B蛋白染色法(SRB)和MTT比色法在三株腫瘤細(xì)胞(HL-60、KB和MDA-MB-231)上初步評(píng)價(jià)30個(gè)蒽環(huán)鼠李糖苷類化合物的增殖抑制活

2、性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物326A的增殖抑制作用最強(qiáng);進(jìn)一步選取不同組織來(lái)源的18株腫瘤細(xì)胞株、1株正常細(xì)胞株和1株耐藥細(xì)胞株MCF-7/ADM對(duì)化合物326A進(jìn)行評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種組織類型的腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞均具有增殖抑制作用,且具有較好的抗多藥耐藥作用,耐藥系數(shù)明顯低于阿霉素(Adriamycin,ADR);在此基礎(chǔ)上我們通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)化合物326A可誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞發(fā)生凋亡;Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)326A能激活HL-6

3、0細(xì)胞和KB細(xì)胞的caspase-8和caspase-9,進(jìn)而激活caspase-3引起細(xì)胞的不可逆凋亡。提示死亡受體通路和線粒體通路可能都參與了化合物326A對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用。進(jìn)一步通過(guò)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(Topo Ⅱ)介導(dǎo)的kDNA去連環(huán)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了化合物326A對(duì)Topo Ⅱ的抑制作用,發(fā)現(xiàn)化合物326A能夠抑制Topo Ⅱ的催化活性,提示Topo Ⅱ可能是該類化合物的作用靶點(diǎn)。更進(jìn)一步采用Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)化合物3