蒽環(huán)鼠李糖苷類化合物的抗腫瘤活性篩選和初步機制研究.pdf

1、天然的以及半合成的糖苷化合物作為藥物或者先導化合物已經廣泛應用于抗腫瘤醫(yī)藥領域中。糖苷化合物中的糖基對化合物的修飾和活性都有非常重要的作用。
　　 蒽環(huán)鼠李糖苷類是根據化合物2,3-Di-O-acetylfrangulin A設計、合成的全新結構的蒽環(huán)鼠李糖糖苷系列衍生物,我們采用磺酰羅丹明B蛋白染色法(SRB)和MTT比色法在三株腫瘤細胞(HL-60、KB和MDA-MB-231)上初步評價30個蒽環(huán)鼠李糖苷類化合物的增殖抑制活

2、性,結果發(fā)現化合物326A的增殖抑制作用最強;進一步選取不同組織來源的18株腫瘤細胞株、1株正常細胞株和1株耐藥細胞株MCF-7/ADM對化合物326A進行評價,發(fā)現其對多種組織類型的腫瘤細胞及正常細胞均具有增殖抑制作用,且具有較好的抗多藥耐藥作用,耐藥系數明顯低于阿霉素(Adriamycin,ADR);在此基礎上我們通過流式細胞儀檢測發(fā)現化合物326A可誘導HL-60細胞發(fā)生凋亡;Western blot檢測發(fā)現326A能激活HL-6

3、0細胞和KB細胞的caspase-8和caspase-9,進而激活caspase-3引起細胞的不可逆凋亡。提示死亡受體通路和線粒體通路可能都參與了化合物326A對腫瘤細胞的凋亡誘導作用。進一步通過拓撲異構酶Ⅱ(Topo Ⅱ)介導的kDNA去連環(huán)實驗檢測了化合物326A對Topo Ⅱ的抑制作用,發(fā)現化合物326A能夠抑制Topo Ⅱ的催化活性,提示Topo Ⅱ可能是該類化合物的作用靶點。更進一步采用Western blot檢測發(fā)現化合物3