Aarskog綜合征樣家系的新致病基因篩查.pdf

1、Aarskog綜合征(Aarskog Syndrome，AAS)是一種罕見(jiàn)的遺傳性面-指-生殖器異常綜合征，由Aarskog在1970年首先報(bào)道。AAS主要表現(xiàn)為身材矮小、面部、指（趾）和生殖器形態(tài)改變，但程度各異，還可合并其他多種異常，目前診斷必備的表型尚不明確。AAS是一種由位于Xp11.21的FGD1基因突變所致的X連鎖隱性遺傳性疾病。FGD1突變的致病機(jī)制與細(xì)胞骨架有關(guān)，它編碼的一種鳥(niǎo)嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化因子（guanine nucl

2、eotide exchange factor，GEF），可特異性地激活一種小G蛋白酶—RhoGTP酶Cdc42。此外，AAS也可呈現(xiàn)為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、以及與FGD1基因無(wú)關(guān)的X連鎖顯性遺傳，甚至在同一個(gè)AAS家系中呈現(xiàn)兩種不同的遺傳模式。然而FGD1之外的AAS新致病基因尚未找到。
　　 本研究報(bào)道了國(guó)內(nèi)第一個(gè)AAS家系，含有兩對(duì)親近結(jié)婚，9位可疑患者。患病者具有AAS的典型特征，如身材矮小、面部器官距離過(guò)寬

3、、披肩樣陰囊和第五小指彎曲等，但無(wú)近端指間關(guān)節(jié)外展。還有一些在AAS中并不常見(jiàn)的癥狀如菱形發(fā)際、牙齒異常、通貫手、拇指外展、頸椎融合、桶裝胸、球狀拇趾、包莖、隱睪和智力低下等。本家系的患者還出現(xiàn)了一些新的異常，如中樞性面癱、聽(tīng)力下降、張口困難、先天性第12肋缺失和不明原因的尿頻等。從先證者父系的發(fā)病情況分析，為男-男遺傳，不支持X連鎖遺傳。同時(shí)患者間表型差異明顯，第Ⅲ代患者表型較輕，第Ⅳ代患者的父母各為近親結(jié)婚，表型較重，可能合并有不同

4、于第Ⅲ代患者的遺傳基礎(chǔ)。
　　 本家系內(nèi)所有患者FGD1基因的啟動(dòng)子和外顯子區(qū)域的序列未見(jiàn)異常突變，基因連鎖分析排除了FGD1基因在測(cè)序區(qū)域之外可能致病的突變。同時(shí)CNV檢測(cè)排除了Xp11.21（FGD1基因所在位置）等目前已知CNV變異的422種遺傳性疾病。因此考慮FGD1不是本家系的致病基因。進(jìn)一步通過(guò)全外顯子組捕獲和二代測(cè)序，也沒(méi)有找到家系中所有患病個(gè)體共有的致病基因。但根據(jù)癥狀分層篩查，發(fā)現(xiàn)了癥狀最重的先證者中RAB35

5、基因的一個(gè)新突變，符合常染色體隱性遺傳模式。RAB35基因編碼蛋白的保守性結(jié)構(gòu)域中的第155位氨基酸纈氨酸在多物種間高度保守，先證者中的突變導(dǎo)致這個(gè)氨基酸變成了異亮氨酸。RAB35與Cdc42都是小G蛋白酶，突變氨基酸位于RAB35與其特異性底物GEF結(jié)合的復(fù)合體中，蛋白三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)提示突變后RAB35的構(gòu)象發(fā)生重要改變。目前已有研究表明，RAB35是細(xì)胞骨架的調(diào)控蛋白，并與Cdc42的活性有關(guān)，參與骨骼、毛發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)等可能與AAS有