群體藥物動(dòng)力學(xué)的徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型及其智能專家系統(tǒng)研究.pdf

1、目的：群體藥物動(dòng)力學(xué)可運(yùn)用經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來定量描述患者群體內(nèi)所存在的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異，有利于指導(dǎo)臨床用藥。傳統(tǒng)的群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算方法必須依賴于已知模型進(jìn)行的，存在工作量大和人為干擾因素多的弊端，用于指導(dǎo)臨床用藥可能潛藏一定的風(fēng)險(xiǎn)性。而且，群體藥物動(dòng)力學(xué)主流分析軟件NONMEM程序昂貴，造成國(guó)內(nèi)群體藥物動(dòng)力學(xué)研究開展緩慢。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不依賴于既有模型，能自身根據(jù)模型的輸入?yún)?shù)和輸出參數(shù)尋找數(shù)據(jù)中隱含的本質(zhì)規(guī)律

2、。國(guó)外已有部分研究者采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)群體藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行過研究，但是所采用的網(wǎng)絡(luò)大多為誤差反向傳播網(wǎng)絡(luò)，其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、所需確定的參數(shù)多、收斂速度慢、易陷于局部極小等缺陷。本研究將一種較新的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、所需確定參數(shù)少、收斂速度快、不易陷于局部極小的徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)引入群體藥物動(dòng)力學(xué)分析，建立藥物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度預(yù)測(cè)模型，并進(jìn)行劑量調(diào)整，確定患者的最佳給藥方案，該過程通過一系列自編程序來實(shí)現(xiàn)。其目的探討徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于群體藥物動(dòng)力學(xué)分

3、析，以及制作相關(guān)智能專家系統(tǒng)的可行性。 方法：本研究利用MATLAB 7.0軟件編寫用于徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模的相關(guān)程序，對(duì)具有不同樣本量的模擬數(shù)據(jù)，以及經(jīng)奮乃靜、利培酮、氯氮平、舒必利、氯丙嗪治療的患者的群體信息進(jìn)行徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析，并且根據(jù)后者所建立的相應(yīng)藥物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度預(yù)測(cè)模型來調(diào)整穩(wěn)態(tài)血藥濃度不在有效血藥濃度范圍內(nèi)的患者的給藥劑量，使其穩(wěn)態(tài)血藥濃度在有效血藥濃度范圍內(nèi)。將五種藥物的數(shù)據(jù)資料合并，建立可預(yù)測(cè)這五種藥

4、物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度的模型。用訓(xùn)練集和校驗(yàn)集的網(wǎng)絡(luò)計(jì)算輸出值與目標(biāo)輸出值之間的均方差MSE和相關(guān)系數(shù)R來綜合評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)模型的訓(xùn)練效果，用測(cè)試集的網(wǎng)絡(luò)計(jì)算輸出值與目標(biāo)輸出值之間的均方差MSE和相關(guān)系數(shù)R來評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測(cè)性能。 結(jié)果：徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)收斂的速度極快，對(duì)于樣本量1000例以內(nèi)的數(shù)據(jù)建模時(shí)間不超過100s，本研究所建立的模型的樣本量大多不超過200例，所費(fèi)時(shí)間基本上不超過20s。具有不同樣本量的Net1000、Net

5、500和Net100模型的訓(xùn)練集的MSE值均達(dá)到10-6，R值均為1；校驗(yàn)集的MSE值分別為0.11324、0.17328和 0.21879，R值分別為0.9842、0.97353和0.97122；其測(cè)試集的MSE值分別為0.13541、0.17876和0.72051，R值分別為0.98006、0.97630和0.87984。由此可知，用訓(xùn)練集和校驗(yàn)集綜合評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)效果比較合理。樣本量越大，網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)越充分，其網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)性能越好。利用

6、徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所建立的奮乃靜、氯氮平和氯丙嗪穩(wěn)態(tài)血藥濃度預(yù)測(cè)模型的測(cè)試集的網(wǎng)絡(luò)計(jì)算的穩(wěn)態(tài)血藥濃度值和實(shí)測(cè)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度值之間的MSE值分別為0.016923、0.005439和0.0016704，其R值分別為0.87635、0.93676和0.98265，預(yù)測(cè)性能比較令人滿意，并運(yùn)行程序利用其模型自動(dòng)進(jìn)行給藥劑量的調(diào)整；利培酮和舒必利的穩(wěn)態(tài)血藥濃度預(yù)測(cè)模型的MSE值分別為0.00858和0.011001，其R值分別為0.80899和

7、0.81425，網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)還不成熟，預(yù)測(cè)性能較差；包含五種藥物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度預(yù)測(cè)模型Net的MSE值為0.012292，R值為0.8896，預(yù)測(cè)效果比較令人滿意。 結(jié)論：徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、收斂速度快，又具有人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所特有的自學(xué)習(xí)和自適應(yīng)特點(diǎn)，可以通過不斷的收集奮乃靜、利培酮、氯氮平、舒必利、氯丙嗪的群體藥物動(dòng)力學(xué)樣本信息，讓NetI-NetV模型不斷的在線學(xué)習(xí)，進(jìn)一步改善其網(wǎng)絡(luò)性能，有利于指導(dǎo)臨床用藥；也可以不斷的收